Nederlandse samenvatting

Extrastriatale 123I-FP-CIT binding bij de ziekte van Parkinson, dementie met Lewy lichaampjes en aanverwante ziekten

De ziekte van Parkinson is een chronische en progressieve hersenziekte die voorkomt bij ongeveer 1 procent van de mensen boven de 65 jaar. Deze ziekte wordt gekenmerkt door een aantal symptomen op het gebied van het bewegen, te weten: bradykinesie (langzaam bewegen), rigiditeit (stijfheid), tremor (trillen van één of meerdere ledematen) en posturele instabiliteit (balansproblemen). Een combinatie van bradykinesie met één of meer van de andere motorische symptomen wordt aangeduid met de term parkinsonisme.

Naast de ziekte van Parkinson zijn er meer ziekten die parkinsonisme als kenmerkend symptomencomplex hebben. Deze ziekten worden collectief aangeduid als parkinsonismen. Hieronder vallen bijvoorbeeld dementie met Lewy lichaampjes (DLB), progressieve supranucleaire paralyse (PSP) en multipele systeem atrofie (MSA). Bij de meest voorkomende variant van MSA staan parkinsonistische symptomen op de voorgrond (MSA-P), terwijl de zeldzamere variant gekenmerkt wordt door cerebellaire symptomen (MSA-C). Omdat er veel overlap van symptomen bestaat tussen de verschillende parkinsonismen is de ziekte van Parkinson in de eerste fasen van de ziekte door de arts soms moeilijk te onderscheiden van de andere parkinsonismen. Hoewel de symptomen overlappen, is het beloop van de verschillende parkinsonismen niet hetzelfde. De ene ziekte heeft een veel snellere progressie en een ongunstigere prognose dan de andere. PSP heeft bijvoorbeeld een slechtere prognose en een snellere progressie dan de ziekte van Parkinson. Om die reden is het voor patiënten belangrijk al vroeg duidelijkheid te krijgen over welke ziekte zij het hebben, zodat zij optimaal behandeld en begeleid kunnen worden.

Parkinsonisme wordt veroorzaakt door een neurodegeneratief proces in de hersenen dat met name de substantia nigra treft. Hier bevinden zich de dopaminerge neuronen die projecteren naar gebieden als het putamen en de nucleus caudatus, die samen met de nucleus accumbens het striatum vormen. Veel onderzoek aan de ziekte van Parkinson en andere parkinsonismen heeft zich toegespitst op de dopaminetekorten die ontstaan door de afbraak van de nigro-striatale dopaminerge neuronen, maar het wordt steeds duidelijker dat andere systemen, die gebruik maken van andere overdrachtsstoffen (=neurotransmitters), ook getroffen worden door de neurodegeneratieve processen van deze ziekten. Afwijkingen in serotonerge neuronen, bijvoorbeeld, dragen bij aan het scala aan symptomen die niet met beweging te maken hebben: de zogenaamde niet-motorische symptomen. Voorbeelden van niet-motorische symptomen die veel voorkomen bij de ziekte van Parkinson en andere parkinsonismen zijn autonome symptomen zoals orthostatische hypotensie (lage bloeddruk bij snel overeind komen) en een verstoorde temperatuurregulatie, maar ook neuropsychiatrische symptomen, zoals angst en depressie.

De radiotracer 123I-N-ω-fluoropropyl-2β-carbomethoxy-3β-(4-iodophenyl)nortropaan (123I-FP-CIT, ook bekend als 123I-ioflupane of DaTSCAN) heeft een hoge affiniteit voor presynaptisch gelokaliseerde dopamine transporters (DAT). In combinatie met de hersenscantechniek single-photon emission computed tomography (SPECT) is het mogelijk door middel van 123I-FP-CIT de DAT expressie in de hersenen zichtbaar te maken. Door de DAT expressie in patiënten te vergelijken met de DAT expressie in gezonde controles kan in beeld worden gebracht en/of gekwantificeerd worden hoeveel dopaminerge neuronen er bij een patiënt over zijn. Hiermee kan dan ook gekeken worden of dat minder is dan we zouden verwachten op basis van de leeftijd. Een bijzondere eigenschap van 123I-FP-CIT is dat deze stof ook een redelijke affiniteit heeft voor de serotonine transporter (SERT). Daarom kan 123I-FP-CIT ook gebruikt worden om de serotonerge neuronen zichtbaar te maken, echter alleen buiten het striatum (dus extrastriataal; zie Figuur 1).


Figuur 1: De onderzochte hersengebieden. Boven: striatale gebieden. Onder: extrastriatale gebieden. (Neurologisch aanzicht)

123I-FP-CIT SPECT scans worden in de praktijk gebruikt om zichtbaar te maken (en te kwantificeren) of er degeneratie is van dopamineneuronen. Omdat we weten dat de serotonerge neuronen bij de parkinsonismen ook aangetast zijn, hebben wij ons de vraag gesteld of deze extra informatie kan helpen om het differentiaal diagnostische vermogen van een 123I-FP-CIT SPECT scan te verhogen, zodat dit type scan gebruikt zou kunnen worden om onderscheid tussen parkinsonismen te maken. In dit proefschrift heb ik daarom gekeken naar de verschillen tussen veel voorkomende vormen van parkinsonisme wat betreft hoeveelheid nigrostriatale dopaminerge neuronen in het (posterieure) putamen en de nucleus caudatus en de extrastriatale serotonerge neuronen in de thalamus, hypothalamus, hippocampus, amygdala en pons, door gebruik te maken van 123I-FP-CIT SPECT.
In het onderzoek beschreven in hoofdstuk 2 vergeleek ik 123I-FP-CIT SPECT scans van patiënten met de ziekte van Parkinson, PSP, MSA-P en MSA-C. Daarbij bleek de mate van aantasting van de hypothalamus te variëren tussen deze vormen van parkinsonismen. De hypothalamus speelt onder andere een belangrijke rol bij de hormoonhuishouding, waarmee dit hersengebied invloed heeft op de manier waarop het lichaam reageert op de omgeving, bijvoorbeeld door reguleren van temperatuur, voedselinname en bloeddruk. Bij de parkinsonismen die sneller en heviger verlopen, zoals PSP, MSA-P en MSA-C, bleken minder serotonerge neuronen in de hypothalamus over te zijn dan bij de ziekte van Parkinson. In deze studie heb ik niet gekeken naar de klinische gevolgen die dit zou kunnen hebben voor deze patiënten, maar mogelijk zou het grotere verlies van serotonerge neuronen kunnen samenhangen met een sterkere mate van non-motor symptomen bij deze patiënten.
De ziekte van Parkinson en DLB worden tegenwoordig niet langer beschouwd als twee verschillende entiteiten, maar als ziekten die deel uitmaken van een spectrum van ziekten waarbij Lewy lichaampjes in de hersenen gevonden worden. Wat er precies voor zorgt dat deze verschillende uitingsvormen ontstaan is nog niet bekend. Om hier meer inzicht in te krijgen vergeleken we in het onderzoek dat beschreven staat in hoofdstuk 3 123I-FP-CIT SPECT scans van patiënten met de ziekte van Parkinson met scans van patiënten met DLB. We vonden dat er op groepsniveau meer verlies van dopaminerge neuronen was in het bilaterale posterieure putamen bij patiënten met de ziekte van Parkinson dan bij patiënten met DLB. Er was geen statistisch significant verschil in SERT expressie in de extrastriatale regio’s, wat suggereert dat er bij beide ziekten een vergelijkbare mate van serotonerge neurodegeneratie is.
Omdat het onderzoek dat beschreven werd in hoofdstuk 3 geen informatie gaf over extrastriatale binding ten opzichte van gezonde controles, voerden we de studie uit die is beschreven in hoofdstuk 4. Hierbij vergeleken we de 123I-FP-CIT SPECT scans van patiënten met de ziekte van Parkinson en DLB met die van gezonde controles. We stelden vast dat er bij zowel patiënten met de ziekte van Parkinson als bij DLB patiënten beiderzijds in de nucleus caudatus en het posterieure putamen minder DAT expressie was ten opzichte van gezonde controles. DLB patiënten hadden daarnaast nog een lagere SERT expressie in de hypothalamus dan gezonde controles, terwijl de SERT expressie bij patiënten met de ziekte van Parkinson niet verschilde van de expressie in gezonde controles. Dit suggereert dat er bij DLB patiënten, net als bij PSP en MSA-P patiënten, minder serotonerge neuronen in de hypothalamus over zijn. Hierbij lijkt er een gradiënt aanwezig te zijn waarbij de parkinsonismen met een fulminanter klinisch beloop minder serotonerge neuronen in de hypothalamus lijken te hebben. Omdat aspecten als reproduceerbaarheid en het analyseren van individuele scans nog niet aan de orde geweest zijn in deze onderzoeken is er op dit moment niet genoeg bewijs om te kunnen zeggen of deze hypothalamusgradiënt een rol zou kunnen spelen in de differentiaaldiagnostiek van de verschillende parkinsonismen.
Naast de verschillen tussen parkinsonismen, hebben we bij patiënten met de ziekte van Parkinson gekeken naar de relatie tussen de mate van verlies van serotonerge neuronen en de aanwezigheid van het neuropsychiatrische symptoom angst, een veel voorkomend verschijnsel bij patiënten met parkinsonismen. Dit is beschreven in hoofdstuk 5. We vonden dat er bij patiënten met de ziekte van Parkinson een statistisch significante negatieve relatie bestond tussen mate van angstklachten en de hoeveelheid nog aanwezige serotonerge neuronen in de thalamus, een belangrijk schakelstation in de hersenen.

Belangrijkste conclusies van dit proefschrift
Bij neurodegeneratieve vormen van parkinsonisme spelen verschillende hersengebieden en verschillende neurotransmittersystemen een rol. Met de studies in dit proefschrift heb ik geprobeerd inzicht te verschaffen in met name de serotonerge component van deze ziekten. Ik kwam tot de volgende conclusies:

  1. Binnen de parkinsonismen is een gradiënt waarneembaar in de mate van verlies van serotonerge neuronen in de hypothalamus, waarbij PSP en MSA-P patiënten de sterkste serotonerge neurodegeneratie laten zien, gevolgd door DLB, PD en MSA-C patiënten. Mogelijk speelt deze gradiënt een rol in de mate van voorkomen van autonome symptomen bij deze hersenziekten, maar dit moet nog bevestigd worden door vervolgonderzoek waarbij de ernst van de verschillende autonome symptomen wordt gemeten.
  2. Verlies van dopaminerge neuronen die naar het striatum projecteren is een kenmerk van zowel de ziekte van Parkinson als DLB. Degeneratie van neuronen die naar het bilaterale posterieure putamen projecteren is bij patiënten met de ziekte van Parkinson meer uitgesproken dan bij DLB patiënten. In de thalamus, hippocampus en amygdala is er geen statistisch significant verschil in serotonerge neurodegeneratie tussen patiënten met de ziekte van Parkinson en DLB.
  3. De mate van angstklachten bij patiënten met de ziekte van Parkinson is geassocieerd met meer uitgesproken serotonerge neurodegeneratie in de thalamus. Met deze observatie kunnen we mogelijk een beter begrip krijgen van de rol van serotonine in het ontstaan van angstklachten bij de ziekte van Parkinson, waardoor nieuwe studies opgezet kunnen worden om gepersonaliseerde behandeling van angstklachten in de toekomst mogelijk te maken.

Dit proefschrift voegt allereerst nieuwe informatie toe aan de bestaande wetenschappelijke kennis over de afwijkingen aan serotonerge neuronen die bij patiënten met parkinsonismen in verschillende hersengebieden zijn aangetoond. Deze informatie kan bijdragen aan de ontwikkeling van methoden om in de toekomst met behulp van 123I-FP-CIT hersenscans de verschillende parkinsonismen beter van elkaar te onderscheiden. Dit zou ons in staat stellen patiënten in een vroeger stadium van ziekte meer zekerheid omtrent de diagnose te geven zodat zij een duidelijker toekomstperspectief hebben. Daarnaast zouden de resultaten van het in dit proefschrift beschreven onderzoek kunnen bijdrage aan de ontwikkeling van betere behandelingsmogelijkheden voor patiënten die met angstklachten te maken hebben. Hier is nog wel nieuw onderzoek voor nodig dat zich richt op optimaal gebruik van deze informatie voor het op maat kunnen voorschrijven van medicatie tegen angstklachten.