SUMMARY

A study of rare genetic disease revealing the key mechanisms of the brain water handling

The adult human brain consists for approximately 70% of water. The correct content and compartmentalization of brain water (or water homeostasis) are fundamental for its normal functioning. Unlike other body tissues, the brain is encased by a rigid bony skull, and even small increases in tissue volume produce significant rises in intracranial pressure, causing compression of neural tissue and damage. If progressive and not successfully treated, brain herniation and death may follow. Only in infants, where the skull sutures have not closed yet, compensation through abnormal increase in head size may occur. Brain edema, increased tissue water content, may involve different compartments: extracellular, intracellular and intramyelinic. Brain edema is a dangerous and frequently life threatening neurological complication, and is an important but enigmatic research topic for basic scientific research and clinical medicine alike. Clinical neurologists most frequently observe symptomatic brain edema following head injuries and in connection with cerebral tumors. By contrast, rare types of chronic intramyelinic brain edema caused by monogenic defects are associated with more subtle clinical phenotypes with slower progression. Megalencephalic leukoencephalopathy with subcortical cysts (MLC) is a unique example of genetically determined white matter disease characterized by chronic intramyelinic brain edema. In this thesis, I tested the validity of two mouse models for MLC. Importantly, I then used these MLC mice to investigate the fundamentals of brain water handling in a diseased and a healthy brain. I discovered multiple key mechanisms that can explain the MLC pathology and also highlight the central importance two proteins in brain water management.

Een studie van zeldzame genetische ziekte die de belangrijkste mechanismen van de hersenwaterbehandeling onthult

Het volwassen menselijke brein bestaat voor ongeveer 70% water. De juiste inhoud en compartimentatie van hersenwater (of waterhomeostase) zijn fundamenteel voor het normale functioneren ervan. In tegenstelling tot andere lichaamsweefsels, wordt de hersenen omringd door een stijve benige schedel, en zelfs kleine verhogingen in weefselvolume produceren significante stijgingen in intracraniale druk, waardoor druk op neuraal weefsel en schade wordt veroorzaakt. Als progressief en niet succesvol behandeld, kan de hersenherni en de dood volgen. Alleen bij zuigelingen, waar de schedelheilingen nog niet zijn afgesloten, kan vergoeding door abnormale toename van de hoofdgrootte optreden. Brain edeem, verhoogd weefselwatergehalte, kunnen verschillende compartimenten omvatten: extracellulaire, intracellulaire en intramyeline. Brain edeem is een gevaarlijke en vaak levensbedreigende neurologische complicatie, en is een belangrijk maar raadselachtig onderzoeksthema voor basisch wetenschappelijk onderzoek en klinisch geneeskunde. Klinische neurologen observeren meestal symptomatisch hersen oedeem als gevolg van hoofdletsel en in verband met cerebrale tumoren. Daarentegen worden zeldzame vormen van chronisch intramyeline-hersen oedeem veroorzaakt door monogene defecten geassocieerd met meer subtiele klinische fenotypes met langzamer progressie. Megalencephale leukoencefalopathie met subcorticale cysten (MLC) is een uniek voorbeeld van genetisch bepaalde witziekte die wordt gekenmerkt door chronisch intramyeline-hersen oedeem. In dit proefschrift heb ik de geldigheid van twee muismodellen voor MLC getest. Belangrijk heb ik deze MLC-muizen gebruikt om de fundamenten van hersenwaterbehandeling in een zieke en gezonde hersenen te onderzoeken. Ik heb meerdere sleutelmechanismen ontdekt die de MLC pathologie kunnen verklaren en ook het centrale belang van twee eiwitten in het waterbeheer van het hersenen markeren. (Maximaal 1500 tekens)