Nederlandse samenvatting

Vast In Een Cirkel: hersenscanonderzoek naar cognitieve controle in de obsessieve-compulsieve stoornis.

De obsessieve-compulsieve stoornis (OCD) is een invaliderend psychiatrisch ziektebeeld met een life-time prevalentie rond de twee procent. OCD wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van obsessies (recidiverende en aanhoudende gedachten, impulsen of beelden waaronder mensen lijden of die angst opwekken) en/of compulsies (herhalende gedragingen of psychische activiteit, vaak gericht op het voorkomen of verminderen van lijden, of op het voorkomen van een gevreesde situatie). De klachten zorgen voor een grote lijdensdruk, nemen veel tijd in beslag en interfereren met het dagelijks leven.

De huidige behandeling van OCD bestaat uit cognitieve gedragstherapie en medicatie (o.a. antidepressiva), die in ongeveer 60% van de patiënten resulteren in significante verbetering van klachten. Echter, er is een restgroep van OCD-patiënten met geen of slechts gedeeltelijke response op deze gangbare behandelingen. Voor hen is hersenstimulatie, zoals diepe hersenstimulatie of transcraniële magnetische stimulatie (TMS), een andere behandeloptie, alhoewel deze vaak alleen nog plaatsvindt binnen een onderzoekssetting.

Neurobiologische modellen van OCD veronderstellen dat in OCD-patiënten de hersenen zich door verschillende genetische en omgevingsfactoren anders ontwikkelen dan bij gezonde mensen. Genetische studies naar OCD suggereren betrokkenheid van verschillende neurotransmitter-systemen, maar deze bevindingen bleken tot nu toe moeilijk repliceerbaar. Beeldvormend hersenonderzoek heeft laten zien dat er bij OCD structurele en functionele hersenafwijkingen bestaan in de verschillende neuronale circuits die de frontaalkwab verbinden met dieper gelegen hersenkernen. Deze hersennetwerken zijn van belang voor cognitieve controle: het doelgericht en flexibel kunnen controleren van gedrag, gedachtes en emoties. Het dorsale-ventrale disbalanswerkmodel van OCD veronderstelt dat het verminderde executief functioneren bij OCD het gevolg is van een verminderde activiteit van het dorsale frontro-striatale circuit, dat verminderde controle uitoefent over de ventrale fronto-striatale en fronto-limbische circuits die hyperactiviteit laten zien, wat leidt tot pathologische angst en compulsief gedrag.

De onderzoeken van dit proefschrift zijn er op gericht om meer inzicht te verkrijgen in de neurobiologische achtergrond van OCD. Ons eerste doel was de dorsale-ventrale disbalanshypothese van OCD te toetsen. Een beter begrip van het ziektemechanisme van OCD, en het opstellen van een adequaat ziektemodel zal op termijn bijdragen aan het verbeteren van behandeltechnieken. Ons tweede doel was om mogelijke neurocognitieve endofenotypes van OCD identificeren. Endofenotype-onderzoek richt zich op het vaststellen van meetbare kenmerken (zoals bijvoorbeeld hersenactiviteit) die beter correleren met de genetische achtergrond van OCD dan het cluster van symptomen (het fenotype) zelf. Identificatie van mogelijke neurocognitieve endofenotypes kan van pas komen in toekomstig genetisch onderzoek naar OCD.

Hoofdstuk 1 geeft achtergrondinformatie over OCD. Het bevat een samenvatting van de belangrijkste psychologische en neurobiologische theorieën van OCD. Er wordt ingegaan op de achtergrond en opzet van de onderzoeken beschreven in dit proefschrift en er wordt uitleg gegeven over de gebruikte onderzoekstechnieken.

Hoofdstuk 2 beschrijft een studie naar regionaal hersenvolume van de grijze stof (zenuwcellen) en de witte stof (verbindingen tussen zenuwcellen) in OCD. Structurele MRI-scans van 412 volwassen OCD-patiënten werden vergeleken met die van 368 gezonde controles uit de internationale dataset van het OCD Brain Imaging Consortium. OCD-patiënten hadden een verminderd volume van grijze en witte stof in dorsomediale en inferieur gelegen frontale hersengebieden, en een groter grijze-stof volume in de kleine hersenen (het cerebellum). We veronderstellen dat deze volumeveranderingen in OCD geassocieerd zijn met de verminderde cognitieve controle en verminderde emotieregulatie in OCD. Ook zagen we tijdens veroudering meer volumebehoud in gebieden die betrokken zijn bij motorische handelingen en het beloningssysteem (o.a. putamen en ventrale fronto-striatale gebieden) bij OCD-patiënten vergeleken met controles. Wij denken dat dit relatieve volumebehoud het gevolg is van neuroplasticiteit ten gevolge van het chronisch uitvoeren van compulsieve handelingen of als gevolg van compensatoire cognitieve processen. De bevindingen werden niet verklaard door medicatiegebruik of andere demografische of klinische kenmerken. Verder inzicht in hersenstructuur en hersenfunctie bij OCD zal moeten worden verkregen door studies die bij patiënten vanaf de kinderleeftijd de hersenstructuur volgen en het effect van veroudering, maar ook OCD-symptomen en behandeling evalueren.

De onderzoeken beschreven in hoofdstuk 3 t/m 6 zijn verricht met functionele MRI-scans gemaakt bij het VU Medisch Centrum in Amsterdam. Met functionele MRI werd de doorbloeding van de hersenen (een maat voor hersenactiviteit) bepaald tijdens het uitvoeren van verschillende taken, die aspecten meten van cognitieve controle, namelijk emotieregulatie (hoofdstuk 3), motorinhibitie (hoofdstuk 4 en 5) en werkgeheugen (hoofdstuk 6). We keken zowel naar de amplitude van de hersenactiviteit, als de mate van samenwerking (functionele connectiviteit) tussen hersengebieden tijdens het uitvoeren van de taken. In hoofdstuk 3 wordt een groep medicatievrije OCD-patiënten met een controlegroep vergeleken terwijl zij een emotieregulatietaak uitvoerden voor en na een eenmalige TMS-behandeling over de dorsolaterale prefrontale cortex (dlPFC, die deel uitmaakt van het dorsale systeem). Hoofdstuk 4 t/m 6 beschrijft de resultaten van een familiestudie, waarin we de hersenscans van diezelfde groep medicatievrije OCD-patiënten vergeleken hebben met zowel die van hun niet aangedane broers en zussen (de sibling-groep), als die van gezonde controlegroep. Hersenactiviteit met hetzelfde patroon in OCD-patiënten als de sibling-groep lijkt geassocieerd met de genetische kwetsbaarheid voor OCD (een trait-kenmerk dus, en mogelijk endofenotype). Groepsspecifieke hersenactiviteit wordt geduid als toestandsafhankelijk en geassocieerd met het hebben van ziekte (mits alleen aanwezig in OCD-patiënten), of geassocieerd met verhoogde weerbaarheid tegen ontwikkeling van OCD-symptomen (mits alleen aanwezig in de sibling-groep).

Samenvattend over hoofdstuk 3 t/m 6 zagen we afgenomen taakprestatie enkel in OCD-patiënten (meer inefficiënte inhibitie, lagere werkgeheugenaccuratesse, en hogere angstscores tijdens emotieregulatie), maar niet in de sibling-groep die de taken net zo goed uitvoerde als de controledeelnemers. De richting van de activatiepatronen in de dorsale en ventrale hersennetwerken was niet uniform veranderd in OCD-patiënten. Er werden zowel trait-kenmerken als toestandsafhankelijke effecten gevonden. We zagen hyperactivatie van de dorsale frontale gebieden tijdens het uitvoeren van cognitieve controle taken als een trait-kenmerk bij zowel OCD-patiënten als de sibling-groep in vergelijking met de controlegroep (hoofdstuk 4, 5 en 6). Deze hyperactiviteit van de presupplementaire motorische schors (pre-SMA) en dlPFC zijn mogelijke neurocognitieve endofenotypes van OCD. De mate van up-regulatie van hersenactiviteit in die dorsale hersengebieden was gerelateerd aan betere taakprestatie in OCD-patiënten en de sibling-groep (hoofdstuk 4, 6), waardoor wij de hyperactiviteit als compensatoir duidden. Echter, dit mogelijke compensatiemechanisme om functionele efficiëntie te vergroten leek ook deels toestandsafhankelijk. De sibling-groep had een grotere amplitude van de dorsale hersenactiviteit en/of vertoonde hyperactiviteit in een groter aantal hersengebieden in vergelijking met de OCD-patiënten (hoofdstuk 4, 6). Daarnaast vertoonden OCD-patiënten naast de hyperactiviteit ook verminderde activiteit in verschillende dorsale en ventrale taakgerelateerde hersengebieden vergeleken met de controlegroep (hypoactiviteit van de dlPFC tijdens emotieregulatie, en van de inferieure frontale en partietale schors tijdens inhibitie). Tevens leek binnen de OCD-patiënten de mogelijkheid tot up-regulatie in dorsale gebieden negatief te worden beïnvloed door verschillende factoren geassocieerd met de mate van ziek zijn, zoals hogere OCD-ernstscores, een lager IQ, en het hebben van meer comorbide psychiatrische stoornissen (hoofdstuk 3, 4, en 6). In tegenstelling tot in de controlegroep, was hogere taakzwaarte eveneens geassocieerd met minder dorsale up-regulatie in OCD-patiënten en de sibling-groep (hoofdstuk 6). Naast veranderingen in het dorsale circuit vonden we bij het uitvoeren van alle drie de taken ook veranderde functionele connectiviteit tussen frontale gebieden en de amygdala (limbisch systeem) in OCD-patiënten, en in mindere mate in de sibling-groep. De eenmalige behandeling met TMS over de dlPFC had geen significant effect op de angstscores tijdens emotieregulatie, maar beïnvloedde wel de activiteit van verschillende dorsale en ventrale hersengebieden betrokken bij emotieregulatie in OCD-patiënten.

Als we de resultaten bij elkaar nemen lijkt het dat zowel bij patiënten met OCD als bij hun niet aangedane siblings hersengebieden van het dorsale fronto-striatale circuit harder moeten werken vergeleken met de controle deelnemers. Wij denken dat de gevonden verhoogde hersenactiviteit een compensatiemechanisme is voor dysfunctie binnen dit dorsale hersennetwerk zelf, en/of het gevolg is van veranderde communicatie met de amygdala, een diepe hersenkern betrokken bij emotionele verwerking. Op basis van de beschreven onderzoeken kunnen wij geen onderscheid maken of juist één of beide mechanismen spelen bij OCD. We denken dat als deze cognitieve en emotionele hersengebieden disfunctioneren dit een kwetsbaarheid betekent voor het ontwikkelen van OCD. Daarnaast lijkt het erop dat de mensen die goed kunnen compenseren met hun dorsale systeem mogelijk meer weerbaar zijn tegen het ontwikkelen van OCD-symptomen. Toekomstig onderzoek zal onze mogelijke neurocognitieve endofenotypes moeten repliceren, alvorens er gekeken kan worden naar samenhang met genetische data in OCD. Het is ook nog onduidelijk hoe onze bevindingen van compensatoire hyperactiviteit in de pre-SMA zich verhouden tot de positieve effecten van remmende rTMS over de pre-SMA in klinische behandelstudies. Tevens is de functionele betekenis van de TMS-bevinding in de emotieregulatiestudie nog niet duidelijk. Mogelijk zou klinische TMS-behandeling als augmentatiestrategie een goed hulpmiddel kunnen zijn om het effect van cognitieve gedragstherapie te vergroten, maar verder onderzoek zal dit moeten uitwijzen.

In hoofdstuk 7 werden de resultaten van de onderzoeken die zijn beschreven in dit proefschrift samengevat en vervolgens besproken. Wat betreft het werkmodel laten de onderzoeken zien dat van pure dorsale hypoactiviteit en ventrale hyperactiviteit bij OCD niet kan worden gesproken. Wel is het zo dat de resultaten ondersteunen dat het dorsale systeem minder efficiënt lijkt te werken bij mensen met (een genetische kwetsbaarheid voor) OCD, en dat dit mogelijk ook te maken heeft met veranderde communicatie met het ventrale systeem. De specifieke richting van de functionele veranderingen binnen het dorsale en ventrale systeem in OCD lijkt deels taakafhankelijk, en wordt gemoduleerd door factoren gerelateerd aan ziekte-ernst. We denken dat de veranderde fronto-limbische connectiviteit die we bij de verschillende taken vonden, het gevolg kan zijn van structurele veranderingen in dit circuit en mogelijk samenhangen met een andere toestand binnen de OCD-groep tijdens de taakuitvoer, zoals hogere arousal, een aandachtsbias, het hebben van OCD-symptomen, of hogere anticipatie op falen. Ook wordt in hoofdstuk 7 een samenvatting beschreven van de literatuur over de rol van de pre-SMA tijdens cognitieve controle en zijn er hypotheses opgesteld over de mogelijke rol van de pre-SMA bij OCD. Daarna wordt in hoofdstuk 7 ingegaan op de methodologische aspecten die in ogenschouw moeten worden genomen bij het lezen van de onderzoeken van dit proefschrift.

Als laatste worden de klinische implicaties van de resultaten van dit proefschrift beschreven. De verminderde efficiënte werking van het dorsale systeem in OCD kan geduid worden als verminderde cognitieve reserve. Vervolgstudies zullen moeten uitwijzen of het vaststellen van de mate van cognitieve reserve op individueel niveau door het bepalen van neurocognitieve karakteristieken met functionele MRI een rol zou kunnen spelen in het voorspellen van de individuele response op behandeling in OCD. Ook moet verder worden onderzocht of het ingrijpen op compensatiemechanismen bij OCD, zoals bijvoorbeeld door cognitieve training, neuro-feedback of TMS de cognitieve controle verbetert en of dit dan ook samengaat met vermindering van OCD-symptomen. Verder zal nader klinisch onderzoek moeten uitwijzen wat de beste locatie is (pre-SMA versus dlPFC) voor TMS-behandeling in OCD.