Kijken onder de ‘motorkap' van de geest.

Cognitieve endofenotypen van schizofrenie.

Inleiding

Genen en schizofrenie

Talrijke studies over de oorzaken en behandeling van schizofrenie zijn er gepubliceerd sinds Kraepelin (1919) dit syndroom voor het eerst beschreef. Hij legde de nadruk op de immer aanwezige achteruitgang in functioneren en de jonge leeftijd van ontstaan en omschreef het syndroom als ‘dementia praecox' of wel vroegtijdige dementie. Bleuler (1911) bedacht de term schizofrenie en benadrukte de heterogeniteit van de symptomen, het begin, het beloop, de symptomen en van de genetische en omgevingsfactoren en integreerde psycho-analytische concepten in de stoornis. Zijn vier A's: verstoringen in het Affect, Associatie, Autisme en Ambivalentie hadden een sterke invloed op de Amerikaanse diagnostiek wat resulteerde in een breed concept van schizofrenie.
De meeste etiologische studies richtten zich in die tijd op onderzoek naar relaties en emoties, bij voorkeur in het gezin. Na de introductie van de dopamine antagonisten met hun gunstige effect op psychotische symptomen in de jaren 60 kregen de biologische aspecten van schizofrenie steeds meer de aandacht. De introductie van de tweede generatie antipsychotica in de jaren 90 hadden het daarnaast het doel cognitief en sociaal functioneren van patienten met schizofrenie te verbeteren (Green, 2000).
Het diathese-stress model van schizofrenie (Nuechterlein en Dawson, 1986) bood een model voor het verklaren van hoe omgevingsfactoren interacteren met een in aanleg aanwezige kwetsbaarheid en hoe zij leiden tot het ontstaan en het beinvloeden van het beloop van schizofrenie. Door de resultaten van familie- tweeling- en adoptiestudies werd in toenemende mate het belang van genetische factoren in de ontwikkeling van schizofrenie duidelijk. Dat gold ook voor de zogenaamde schizofrenie-spectrum stoornissen waaronder ook de schizotypische en schizoide persoonlijkheidsstoornissen; die kwamen vaker voor bij biologische familieleden van mensen met schizofrenie dan in de normale populatie. Deze verhoogde kans op het ontwikkelen van een schizofrenie spectrumstoornis is het beste aangetoond door middel van tweelingstudies in eeneiige tweelingen waar is aangetoond dat het concordantieniveau (de mate waarin beide eeneiige tweelingen schizofrenie hebben ontwikkeld) tussen 0.41 en 0.65 ligt (Gottesman en Erlenmeyer-Kimling, 2001). Het concordantieniveau bleek 4 tot 5 keer lager te zijn in tweeeiige tweelingen en eerstegraads familieleden en toenemend lager in tweede- (nichten en neven, ooms en tantes) en derdegraads familieleden van patienten met schizofrenie (Gottesman en Erlenmeyer-Kimling, 2001). Deze bevindingen toonden ook aan dat de prevalentie van schizofrenie onder biologische familieleden van geadopteerde patienten met schizofrenie hoger was in vergelijking met de adoptie familieleden (Hallmayer, 2000).

Concordanties zijn echter proporties die hun betekenis niet alleen ontlenen aan een genetisch kwetsbaarheidsmodel en die geen rekening houden met belangrijke informatie over concordante paren zonder ziekte verschijnselen (Kendler, 1983). In een tweelingcohort bepaalden Cannon en anderen (1998) dat 83% van de kwetsbaarheid voor het ontwikkelen van schizofrenie aan additieve genetische effecten valt toe te schrijven. Op basis van hun eigen studie en twee andere vergelijkbare studies (Farmer e.c., 1987 en Onstadt e.c., 1991) berekenden ze dat de genetische bijdrage tot het ontwikkelen van schizofrenie tussen 80 en 86% lag en dat onderzoek naar genetische kwetsbaarheid noodzakelijk was. Deze studies wijzen op een sterk maar niet causaal of uitsluitend effect van genetische factoren in combinatie met bekende en onbekende pre-, peri- en postnatale omgevingsfactoren in het voorkomen van schizofrenie. Gottesman en Erlenmeyer-kimling (2001) benadrukten dan ook het belang van de volgende feiten: a) ongeveer 89% van de mensen met schizofrenie heeft geen ouder met deze ziekte; b) ongeveer 63% van alle personen met schizofrenie heeft geen eerste- of tweedegraads familielid met de diagnose schizofrenie. Zij concluderen dat dit patroon past bij een familiaire verdeling van een door genen beinvloedde, maar niet door genen bepaalde ziekte.
Multifactoriele en/of polygenetische ziekten aggregeren dus in families, met betrekking tot schizofrenie in duidelijk hogere aantallen dan verwacht zou worden gegeven het voorkomen van 1 op de 100 in de algemene populatie, maar deze ziekten segregeren niet zoals Mendeliaanse stoornissen met hun kenmerkende aantallen van 25% (bij recessieve gen condities) of 50% (in het geval van dominante gen condities) van de kinderen van respectievelijk ‘dragers' of zieken (Gottesman en Erlenmeyer-Kimling, 2001).

Schizofrenie staat bekend als een fenotypisch en genetisch complexe stoornis en het vinden van individuele genetische kwetsbaarheids loci met behulp van de diagnose als fenotype wordt beschouwd als zeer onwaarschijnlijk. Om die reden werd gezocht naar een alternatieve aanpak om neurobiologische kenmerken die geassocieerd zijn met schizofrenie te gebruiken als alternatieve (endo-) fenotypen voor genetische studies (Freeman e.a.., 1997; Kremen e.a., 1994). Het concept van endofenotypen (tussenliggende fenotypen die de causale verbinding zouden kunnen vormen tussen genen en de zichtbare expressie van ziekten) (Cannon en Keller, 2006) werd door Gottesman en Shield in 1973 geintroduceerd in de psychiatrie. Het onderzoek naar endofenotypen beloofde de kans op het identificeren van genen die geassocieerd waren met de kwetsbaarheid voor het ontwikkelen van schizofrenie te vergroten; resultaten zouden de weg vrij kunnen maken voor nieuwe preventie- en behandelmogelijkheden.

Om te voldoen aan de definitie van endofenotype voor schizofrenie moet elke gemeten neuroanatomische, biochemische, moleculaire, neuropsychologische, fysiologische of perceptuele interne marker genetisch zijn, samen voorkomen met het ziektebeeld schizofrenie, maar ook aanwezig zijn als de ziekteverschijnselen in remissie zijn (dus onafhankelijk van de ernst van symptomen) en gevonden worden bij niet-zieke familieleden in een hogere frequentie dan in de normale populatie (Gottesman en Goud, 2003).
Zoals Kraepelin een eeuw geleden stelde, wordt achteruitgang van cognitief functioneren gezien als kenmerkend voor schizofrenie. Cognitieve problemen hebben een grote impact op het leven van patiënten en is in sterkere mate voorspellend voor het functioneren van patienten dan welke ander symptoom, inclusief psychotische symptomen (Green, 1996).
Dit proefschrift had als doel om de bestaande kennis over verschillende cognitieve psychometrische markers in het veld van de neuropsychologie en neurofysiologie als veelbelovende endofenotypen voor schizofrenie en hun bruikbaarheid voor het identificeren van genen verbonden aan de kwetsbaarheid voor schizofrenie, te vergroten.

Samenvatting

Het eerste deel van dit proefschrift beschrijft en analyseert twee typen evoked potentials.
In hoofdstuk twee wordt het bestaande onderzoek op het gebied van P50 geanalyseerd en beschreven met behulp van een meta-analyse van 28 patienten- en 6 familiestudies. De gemiddelde effect-size over de geincludeerde studies was groot voor zowel de patienten studies ( d = 1.28, S.D.=0.72) als voor de familie studies ( d =0.85, S.D.= 0.42). De beschreven bevindingen verschilden echter sterk tussen de verschillende studies. Bij het analyseren van de methodologische verschillen vonden we dat de verschillende keuzes die werden gemaakt met betrekkinging tot de opzet van een studies, een groot effect hadden op de uitkomst. We vonden dat de onderzoeksgroep van de Universiteit van Colorado veel grotere verschillen vonden tussen patienten, familieleden en controles, vooral als gevolg van andere methodologische keuzes. Aangezien onderzoekers van deze groep (1) de eersten waren die rapporteerden over de P50 response rijst de vraag waarom anderen hun methodologie niet hebben overgenomen. Het zou echter te makkelijk zijn om te zeggen dat zij de juiste methodologische keuzes hebben gemaakt alleen maar omdat zij de eerste waren die het deden. Zoals we hebben benadrukt in de meta-analyse en wat ook onderstreept werd door Boutros (2), is de ‘blinding status' (het op de hoogte zijn van de onderzoeker van welke proefpersoon de gegevens afkomstig zijn) een belangrijke factor bij het bepalen van de juiste P50 component: deze is erg klein en zeer gevoelig voor signaal-ruis verhouding. Voor toekomstig onderzoek adviseerden wij dan ook 1) om een homogene onderzoekspopulatie te includeren met betrekking tot leeftijd, diagnose, duur van de ziekte en ernst van de ziekte binnen de patientengroep en het type familielid (broers, zussen, ouders) binnen de familiegroepen; 2) om demografische gegevens te rapporteren; 3) dat proefpersonen moeten liggen en bestudeerd moeten worden in een ontspannen houding; 4) dat er rekening moet worden gehouden met het effect van de geluidsintensiteit op de uitkomst; 5) beoordelaars moeten blind zijn voor de status van de proefpersoon en hierover rapporteren; 6) het gebruik van automatische data-reductie methoden en; 7) dat alle P50 uitkomstmaten inclusief de S1 en het verschil tussen S1 en S2 moeten worden geraporteerd en moeten worden onderzocht als mogelijk endofenotype voor schizofrenie. In aanvulling op deze zeven aanbevelingen en de minimale amplitude van 0.5 µV zoals voorgesteld door Boutros (2) in zijn reactie op deze meta-analyse, benadrukten wij (3) dat ook het aantal aangeboden trials en de gebruikte frequentie band zou moeten voldoen aan vooraf bepaalde criteria.

Hoofdstuk drie gaat verder over P50 onderzoek met het beschrijven van een studie die de aanwezigheid van veranderingen in de P50 response bij patienten met schizofrenie en hun gezonde familieleden in vergelijking met gezonde controles onderzocht. Alle proefpersonen werden onderzocht terwijl zij ontspannen op een bed lagen. Geluidsintensiteit, huidig medicatiegebruik en –dosering en demografische gegevens werden expliciet meegenomen in de analysen. De gegevens van 53 patienten, 27 gezonde broers en zussen en 28 gezonde controles konden worden geanalyseerd.

We gebruikten een mixed-effects regressie model om te controleren voor de familiebanden tussen de patient en zijn of haar broers of zussen. Om dit te kunnen doen gebruikten we het toegekende familienummer als een random-effect in het mixed-effects model. Het ‘fixed-effect' in het model was de variabele groep (patient, broer of zus, controle). Met dit model schatten we de gemiddelde verschillen tussen de groep patienten, de groep broers en zussen en de groep van niet-verwante controles, maar ook de binnen- en tussen-familie variatie van de P50 parameters. De verhouding van de tussen-familie variantie en de som van de binnen- en tussenfamillievariantie wordt de intraclasscorrelatie (ICC) genoemd, die we gebruikten als een maat om de overeenkomst tussen de patienten en hun broers en zussen te bepalen. Deze uitkomst kan gezien worden als het gevolg van het effect van gedeelde omgevings- en genetische invloeden op de P50 parameters.

In ons onderzoek voldeed de P50 ERP niet aan de criteria van een endofenotype (4) omdat er geen problemen in de P50 respons werd gevonden in onze groep jonge patienten en jonge broers en zussen. We vonden geen effect van een van de mogelijke “moderator” variabelen zoals leeftijd, geluidsintensiteit of medicatie op de P50 uitkomstmaat. Echter, rekening houdend met de bevindingen van eerdere studies in oudere niet-zieke familieleden, stelden we wel voor dat problemen in de P50 filtering mogelijk het gevolg zijn van leeftijdsafhankelijke genetische innovatie (5) . We concludeerden dat een longitudinale studie nodig zal zijn om de hypothese van een neuro-cognitief verval als ook de hypothese van een leeftijdsafhankelijke genetische innovatie te onderzoeken.

Hoofdstuk vier beschrijft het onderzoek van mogelijke veranderingen in de P300 amplitude en latentie in de eerder beschreven groep van 53 patienten, 27, goed gescreende, gezonde jonge broers en zussen en 28 niet-verwante gezonde controles. We vonden dat de P300 amplitude lager was in de patientengroep, maar niet in de groep met gezonde broers en zussen. De P300 latentie verschilde niet tussen de drie groepen. Onze bevindingen stonden in contrast met de meeste andere beschreven P300 onderzoeken. Het onderzoeken van deze literatuur liet zien dat onze groep jonger was dan in de meeste andere beschreven studies, met uitzondering van twee studies die kinderen onderzochten (6,7) . Ook was onze groep broers en zussen streng gescreend en gezond bevonden, terwijl sommige andere studies ook familieleden hadden geincludeerd met niet-psychotische stoornissen. We includeerden ook een homogene familiegroep, waar anderen zowel ouders als broers en zussen includeerden. Om die redenen stelden we voor dat de verschillen in uitkomsten tussen onze studie en de meeste andere beschreven studies, als ook de heterogeniteit tussen de verschillende studies verkaard zou kunnen worden door de heterogeniteit in methodologie. Meer onderzoek zal nodig zijn om de verschillen veroorzaakt door deze heterogeniteit op te helderen.

In het tweede deel van dit proefschrift worden twee hoofdstukken over oogbewegingsonderzoek beschreven.

In hoofdstuk vijf worden problemen in het visueel scannen onderzocht als mogelijk endofenotype van schizofrenie. We hebben de Double Magnetic Induction Method (DMI-method) gebruikt om de visuele scanparamters zeer nauwkeurig te kunnen meten. We maakten gebruik van de Thematic Apperception Test (TAT) om te kunnen bepalen wat proefpersonen daadwerkelijk zagen tijdens de meting en scoorden deze met behulp van de Communicatie Deviantie (CD) methode voor de TAT.

50 patienten die voldeden aan de DSM-IV criteria voor schizofrenie, 23 van hun gezonde broers en zussen en 36 niet-verwante gezonde controles van vergelijkbare leeftijden werden geincludeerd in de studie. We vonden dat de scanpatronen van patienten korter waren in vergelijking met de scanpatronen van de gezonde broers en zussen en de controles. De groep broers en zussen verschillenden op geen van de scanparameters met de groep gezonde controles, wat suggereerde dat visuele scanning niet voldeed aan de criteria van een endofenotype in onze groep broers en zussen.

We stelden voor dat het type plaatje dat wordt aangebonden voor visuele scanning de uitkomst kan beinvloeden. In onze studie waren de scanresultaten van patienten slechter op kaarten met meer contextuele informatie, wat zou kunnen wijzen op een probleem in het verwerken van meerdere items in een vastgestelde tijdsperiode. Een interessante bevinding was dat een hogere dosering medicatie gerelateerd was aan beter scangedrag in de patientengroep; dit zou er op kunnen wijzen dat anti-psychotische medicatie visuele scanning zou kunnen verbeteren.

In Hoofdstuk zes werden stoornissen onderzocht in het maken van anti-saccades in een groep van 55 eerste-episode patienten, 28 gezonde broers en zussen en 36 gezonde controles. Resultaten in eerdere familiestudies waren nog onduidelijk. De oogbewegingen werden zoals in de studie beschreven in hoofdstuk vijf gemeten met de DMI-methode.

Antisaccade parameters werden vergelijken tussen patienten, broers en zussen en niet-verwante controles door middel van een mixed-effects regressie model. Aanvullend werd ook Cohen's d ( d) effect size gerapporteerd om de resultaten te kunnen vergelijken met twee eerder gepubliceerde meta-analyses (8,9) . Er werden correlatie coefficienten (Pearson's r) berekend tussen de anti-saccade parameters en medicatie dosering (chloorpromazine-equivalenten) en PANSS scores.

Er was een groot verschil met betrekking tot het anti-saccade foutpercentage en de anti-saccade latentietijd in deze groep van jonge eerste episode patiënten met schizofrenie, gezonde broers en zussen en gematchte gezonde controles. De verschillen tussen de broers en zussen en de controles bleken niet significant. Opvallend vonden we dat de op leeftijd gematchte groep broers en zussen anti-saccades maakten met een hypermetrische amplitude in vergelijking met de gezonde controles en de patienten met schizofrenie. We konden geen verklaring vinden voor dit fenomeen. De effect size van het gemiddelde anti-saccade foutpercentage berekend tussen broers en zussen en gezonde controles kwam overeen met de uitkomsten van twee eerder gepubliceerde meta-analyses (8,9) hetgeen suggereerde dat de resultaten pasten bij wat in eerdere studies gevonden was. De lage intra-class correlatie voor het foutpercentage suggereerde echter dat er weinig bewijs is voor een effect van gedeelde omgevings- of genetische factoren op de variatie van het foutpercentage van anti-saccades. Om die reden vonden wij dat er geen verder bewijs was om de hypothese dat anti-saccade parameteres kunnen worden gebruikt als endofenotypen voor schizofrenie, te ondersteunen.

In het derde deel van dit proefschrift werd cognitief functioneren onderzocht.

In Hoofdstuk 7 werd intellectueel functioneren onderzocht in een groep van 97 patienten met schizofrenie, 34 gezonde broers en zussen en 36 gezonde controles. De Nederlandse versie van de Wechsler Adult Intelligence Scale, derde uitgave (WAIS-III) werd afgenomen bij alle proefpersonen.

Het totale IQ, Verbaal en Performaal IQ als ook de indices Werkgeheugen, Verbaal Begrip, Perceptuele Orientatie en Verwerkingssnelheid en alle subschalen werden geëvalueerd als mogelijke endofenotypen voor schizofrenie.

In de patiënten groep als ook in de groep broers en zussen vonden we een gegeneraliseerde afname van het intellectueel functioneren in vergelijking met gezonde niet-verwante controles.

Vergelijkbaar met de bevindingen van Bilder en collega's (10), vonden wij, na correctie voor het aantal jaren opleiding, dat patiënten een algemene daling hadden van 1 standaard deviatie beneden de gezonde controles wat gerelateerd bleek te zijn aan negatieve symptomen.

Het patroon van cognitieve functiestoornissen die werden gevonden in de groep broers en zussen was vergelijkbaar aan het patroon in de patiëntengroep met uitzondering van de subtests ontbrekende tekeningen, plaatjes ordenen en de Verwerkingssnelheidsindex.

De mate van problemen in het intellectueel functioneren liep parallel aan de mate van genetische kwetsbaarheid in die zin dat het niveau van functioneren van de broers en zussen tussen de niveau's van de controles en de patiënten in viel. De intra-class correlatie suggereert dat er duidelijke aanwijzingen zijn voor een effect van gedeelde genetische of omgevingsfactoren op variatie in het intellectueel functioneren met uitzondering van de Verwerkingssnelheidindex.

Deze aanwijzingen worden verder ondersteund door een eerdere bevinding van onze groep (11, 12) dat genetische kwetsbaarheid in dit geval het DTNBP1 gen, een co-variatie laat zien met IQ scores. Onze bevindingen worden ook ondersteund door de studie van Toulopoulou en collega's (13) die door het bestuderen van eeneiige en twee-eiige tweelingen, concordant en discordant voor schizofrenie, overtuigend aantoonden dat intelligentie en schizofrenie genetische variantie delen.

Het feit dat beperkingen in het intellectueel functioneren aanwezig blijken te zijn in goed gescreende gezonde broers en zussen die nooit zijn behandeld met anti-psychotische medicatie impliceert dat beperkingen in intellectueel functioneren geen epifenomenen van de ziekte of van medicatiegebruik zijn en zouden kunnen dienen als endofenotype voor schizofrenie. Ondanks het bewijs van gedeelde genetische en/of omgevingsfactoren, hebben de meeste patiënten beperkingen in het intellectueel functioneren die erger zijn dan die gevonden in de groep broers en zussen, vooral als het gaat om performale taken. Dit suggereert dat een voortdurend cognitief verval als gemeten met behulp van performale taken zelfs sterk gerelateerd is aan de vroege fase van het ziekteproces van schizofrenie en vooral aan de aanwezigheid van negatieve symptomen.

Wij stelden dat beperkingen in het intellectueel functioneren voldoen aan de criteria van een endofenotype voor schizofrenie en gebruikt kunnen worden in het onderzoeken van aan schizofrenie gerelateerde kwetsbaarheidgenen.

Aanvullend bevelen wij aan om het bestuderen van het intellectueel functioneren toe te passen bij personen die een verhoogd risico hebben op het ontwikkelen van schizofrenie.

Hoofdstuk 8 onderzoekt formele denkstoornissen zoals gemeten door middel van Communicatie Deviantie (CD) als een mogelijk endofenotype voor schizofrenie. In deze studie werden 57 patiënten, 27 gezonde broers en zussen en 28 niet-verwante gezonde controles gemeten met behulp van de TAT versie van CD terwijl zij gezeten waren in een oogbewegingopstelling.

De gemiddelde CD score bleek significant te verschillen tussen de groep patiënten en de groep broers en zussen in vergelijking met de groep gezonde controles, terwijl de groep patiënten en de groep broers en zussen niet van elkaar verschilden. Dit suggereerde dat de totale CD score voldeed aan de criteria van een endofenotype (4) voor schizofrenie.

Drie van de zes specifieke componenten van CD verschilden ook significant tussen gezonde controles en de groepen patienten en broers en zussen. Patienten en broers en zussen bleken meer mispercepties te maken wat suggereerde dat ook dit element van de TAT-CD voldoet aan de criteria van een kwetsbaarheidmarker voor schizofrenie. Hetzelfde werd gevonden voor de factoren Flighty Anxiety (‘vluchtige angst') en Failure to Integrate Closure Problems (Ongeintegreerd einde/afsluitproblemen). Beide factoren voldeden ook aan de criteria voor een endofenotype voor schizofrenie, dat wil zeggen dat de broers en zussen en de patienten significant verschilden van de gezonde controles.

Hoewel de testsituatie voor alle proefpersonen gelijk was, zou de oogbewegingopstelling de CD-uitkomst hebben kunnen beinvloed daar alle proefpersonen de test ondergingen terwijl zij waren gezeten in een stiel met een hoofdband, kinsteun en gouden oogring in het oog. Dat zou ervoor hebben kunnen gezorgd dat zij minder geneigd waren te mijmeren wat mogelijk de uitkomst van de factor Overpersonalisation (verpersoonlijking) kan hebben beinvoed. In verband met de oogbewegingopname was de tijd van het bekijken van de plaatjes beperkt tot 20 seconden wat ook de uitkomst van de CD kan hebben beinvloed.

Deze studie bevestigt de bevindingen van Subotnik en collega's en breidt deze uit in die zin dat de totale CD score een kwetsbaarheidsindicator is en voldoet aan de criteria van een endofenotype voor schizofrenie met een specifieke nadruk op de factoren Misperception, Flighty Anxiety and Failure to Integrate Closure Problems. Deze opvallende resultaten suggereerden dat er sprake was van een onderliggend kwetsbaar genotype. Om die reden zou verder onderzoek zich moeten richten op de relatie tussen CD scores en kwetsbaarheidsgenen voor schizofrenia.

De volgende stap: ‘onder de motorkap van de geest?'

In hoofdstuk twee tot en met zes zijn verschillende methodologische problemen besproken. Het blijkt dat de mate waarin een sepcifieke evoked potential of oogbweging voldoet aan de criteria van een endofenotype afhankelijk is van de manier waarop het wordt gemeten en daarmee afhankelijk wordt van de blik van de onderzoeker. Uiteraard is dit niet de bedoeling. Om te onderzoeken of een bepaalde maat voldoet aan de criteria van een endofenotype moeten onderzoekers zich er van vergewissen dat hun metingen valide en betrouwbaar zijn.

Wie bepaalt echter wat valide en betrouwbaar is? In het geval van het P50 onderzoek was de zogenaamde Collorado-groep de eerste (1) die publiceerde over de P50 ERP. Hebben ze daarmee niet de benchmark gezet? Betekent betrouwbaarheid dan niet dat je alleen betrouwbaar kan zijn als je de standaard gebruikt die zij bepaald hebben? Validiteit is een ander gezichtspunt. Zoals gesteld in de meta-analyse en de brief (3) als reactie op de brief van Boutros (2) in hoofdstuk 2, wordt de keuze van de piek beinvloed door de signaal-ruis verhouding. Dat wil zeggen dat wanneer je rapporteert dat je geen P50 respons hebt gevonden na de tweede toon je er zeker van moet zijn of die piek er daadwerkelijk niet was of deze is verdwenen in de ruis. Met betrekking tot validiteit kan dan eventueel ook de Collorado groep profiteren van het bepalen van een minimumamplitude van 0.5µV.

Met betrekking tot alle maten die in dit proefschrift zijn besproken werden er veel verschillen gevonden met betrekking tot de inclusie criteria tussen verschillende studies. In veel studies werd een mogelijk endofenotype voor schizofrenie bestudeerd door ook mensen met een schizofrenie-spectrum stoornis te includeren, zoals ook wij deden in hoofdstuk 8. Verstoort dit echter niet de aanname van een tussenliggend fenotype dat een causale verbinding vormt tussen genen en de zichtbare expressie van ziekten (15) aangezien het tussenliggende fenotype dan gerelateerd zou moeten zijn aan de zichtbare expressie van verschillende (gerelateerde) ziekten? En wordt die aanname niet nog meer ondermijnd als zoals in sommige studies ook wordt toegestaan om familieleden te includeren met niet-psychotische psychiatrische aandoeningen? Het tussenliggende fenotype kan dan gerelateerd zijn aan hun eigen ziekte, maar toch niet het onderliggende genetische mechanisme delen met hun familielid met schizofrenie. Natuurlijk kunnen endofenotypen gerelateerd zijn aan meer dan één ziekte, maar om de genetische correlaties tussen ziekten te begrijpen, zouden de endofenotypen in gerelateerde ziekte apart geanalyseerd moeten worden.

Cannon and Keller (15) hebben een riviermodel voorgesteld met ‘stroomopwaartse' genen en stroomafwaartse' fenotypen. Zij veronderstellen dat specifieke genen, zoals het COMT-gen, bijdragen aan de variatie van strikt gedefinieerde endofenotypen zoals dopamine regulatie in de prefrontale cortex. Deze en andere strikt gedefinieerde endofenotypen zouden dan breder gedefinieerde endofenotypen, zoals werkgeheugen, beinvloeden. Verder ‘stroomafwaarts' zou werkgeheugen samen met verschillende andere endofenotypen de fenotypisch geobserveerde fenotypen, zoals de symptomen van schizofrenie, beinvloeden.

In dit proefschrift is beschreven dat intellectueel functioneren zoals gemeten met de WAIS-III en Communicatie Deviantie bruikbare endofenotypen zouden zijn. Intellectueel functioneren als ook Communicatie deviantie zijn twee maten die sterk gerelateerd zijn aan bekende ziekte symptomen zoals werkgeheugenproblemen en formele denkstoornissen en in het geval van intellectueel functioneren ook aan negatieve symptomen. Bij de neurofysiologische maten ontbreekt deze duidelijke relatie met ziektesymptomen. Zij zouden zich om die reden een stap verder ‘stroomopwaarts' kunnen bevinden, verder weg van het originele fenotype. Dit zou een verklaring kunnen zijn waarom de neurfysiologische maten zoals beschreven in dit proefschrift niet voldeden aan de criteria voor een endofenotype.

“Meten is weten” is het centrale thema van de conclusie van dit proefschrift. Het lijkt te vroeg om te stellen dat de voorgestelde endofenotypen even moeilijk te relateren zijn aan genetische polymorfisen als het originele fenotype en daarom even moeilijk of zelfs onmogelijk om te bestuderen. Men moet zich er van verzekeren dat de endofenotypen die bestudeerd worden betrouwbaar en valide worden gemeten. Daarnaast moet men zich afvragen op welk niveau in het pad tussen gen en fenotype men aan het meten is. Dichter bij het gen kan betekenen verder weg van het fenotype en vice versa. Dit kan gevolgen hebben voor methodologische keuzes als groepsgrote. Om die reden zouden toekomstige studies moeten proberen om het water stroomafwaarts te volgen en elk tussenliggend niveau te meten steeds in de gaten houden of ze nog steeds stroomafwaarts gaan.

Schizofrenie is een complexe ziekte en om die reden is de genetica van schizofrenie ook complex.

In 1936 schreef van der Hoeven (23) in zijn leerboekpsychiatrie ‘…‘de' schizofrenie is de combinatie van een specifieke ziek-makende oorzaak, inwerkende op een specifiek-voorbeschikt individu.' Vandaag de dag werken we nog steeds met deze hypothese en misschien duurt het nog een eeuw voordat de specifieke onderliggende predispositie wordt gevonden. Om dit te laten slagen is het belangrijk dat we zeker weten dat we ‘ onder de motorkap van de geest kijken' in plaats van te staren naar de motorkap, maar steeds vanuit een ander gezichtspunt.