Samenvatting van proefschrift: “ Distracted From Sleep; Chronic sleep onset insomnia in children with attention-deficit/hyperactivity disorder”

Kristiaan B. van der Heijden

De aandachtstekorthyperactiviteitsstoornis (ADHD) is met een prevalentie van 3 tot 5% een van de meest voorkomende psychiatrische stoornissen van de kindertijd. ADHD kenmerkt zich door symptomen van inattentie, hyperactiviteit/ impulsiviteit, of beiden en resulteert in een disfunctioneren dat verstrekkende en langdurige gevolgen kan hebben. Vaak gaat ADHD gepaard met slaapstoornissen. De chronische inslaapstoornis, gekenmerkt door een persistent onvermogen om 's avonds op het gewenste tijdstip in slaap te vallen, wordt het meest frequent gerapporteerd. De co-morbide presentatie van ADHD en slaapstoornissen is in klinisch opzicht van groot belang omdat slaapstoornissen een negatieve invloed hebben op gedrag, cognitie en stemming en daarmee de ernst van de ADHD symptomen kunnen versterken. Over de etiologie (ziekteoorzaak) en behandeling van chronische inslaapstoornissen bij kinderen met ADHD is nog veel onbekend.

In het kader van dit proefschrift is een aantal grootschalige onderzoeken verricht naar mogelijke oorzakelijke factoren van chronische inslaapstoornissen bij kinderen met ADHD, alsmede naar de toepassing van melatonine voor de behandeling van chronische inslaapstoornissen bij deze kinderen. In het eerste hoofdstuk wordt ingegaan op de achtergrond en hypotheses van de verschillende onderzoeken waaruit dit proefschrift bestaat.

Er werd een literatuuronderzoek uitgevoerd naar de resultaten van dertig onderzoeken naar slaapstoornissen bij ADHD die zijn gepubliceerd sinds de introductie van het huidige psychiatrische classificatiesysteem (DSM-IV) (Hoofdstuk twee). De resultaten van het onderzoek tonen aan dat er gefundeerd wetenschappelijk bewijs is voor een relatie tussen ADHD en slaapgerelateerde stoornissen zoals de chronische inslaapstoornis, enuresis nocturna, overmatige nachtelijke beweeglijkheid, slaaparchitectuurstoornissen en overmatige slaperigheid overdag.

De belangrijkste risicofactoren van chronische inslaapstoornissen in een klinische populatie kinderen met ADHD werden door middel van een retrospectief, cross-sectioneel vragenlijstonderzoek onderzocht (Hoofdstuk drie). De resultaten lieten zien dat na een start met psychostimulantia, de eerste-keus medicatie bij ADHD, er bij circa 20% van de kinderen een chronische inslaapstoornis ontstond en bij circa 15% een reeds bestaande chronische inslaapstoornis verergerde. De prevalentie van chronische inslaapstoornissen was 45.5% bij de kinderen met psychostimulantia en 28.6% bij de medicatievrije kinderen. Beide percentages liggen aanzienlijk hoger dan de geschatte prevalentie in de algemene kinderpopulatie (8-15%). Naast het gebruik van psychostimulantia waren andere belangrijke risicofactoren: aanwezigheid van een co-morbide depressieve stoornis en weerstand bij het naar bed gaan. Chronische inslaapstoornissen in de kindertijd kwamen vaker voor bij eerstegraads familieleden van kinderen met ADHD en een chronische inslaapstoornis dan bij controles met ADHD zonder inslaapstoornis, wat wijst op een mogelijke predisponerende rol van genetische factoren.

Slaaphygiëne staat voor alle gedrags- en omgevingsfactoren rondom het naar bed gaan die de slaap kunnen beïnvloeden. We hebben de rol van slaaphygiëne in de etiologie van chronische inslaapstoornissen onderzocht bij medicatievrije kinderen met ADHD (Hoofdstuk vier). Met behulp van de gevalideerde Slaaphygiëne Balans voor Kinderen maten we het niveau van slaaphygiëne bij 74 medicatievrije kinderen met gediagnosticeerde ADHD en chronische inslaapstoornis en bij 23 controles met ADHD zonder inslaapstoornis. Tevens werd het slaap-waak ritme gemeten met behulp van actigrafie (een bewegingsmeter om de pols). De resultaten lieten geen groepsverschillen zien in het niveau van slaaphygiëne, ondanks een significant latere inslaaptijd en langere slaaplatentie bij de kinderen met ADHD en een chronische inslaapstoornis. Voorts kwamen de gemeten niveaus van slaaphygiëne overeen met wat in een eerder onderzoek was gevonden in de algemene kinderpopulatie. Deze resultaten wijzen erop dat slaaphygiëne geen belangrijke etiologische factor rol speelt in de pathogenese van chronische inslaapstoornissen bij medicatievrije kinderen met ADHD.

Bevindingen uit een voorstudie gaven aanwijzingen dat medicatievrije kinderen met ADHD en een chronische inslaapstoornis een vertraagd slaap-waak ritme en een vertraagde stijging van de concentratie van melatonine in de avond vertoonden. Melatonine is een hormoon dat 's avonds bij het donker worden wordt geproduceerd in de epifyse van de hersenen. Dit gebeurt op instigatie van de suprachiasmatische kern in de hersenen, ook wel de biologische klok genoemd, dat een endogeen 24-uurs (circadiaan) ritme heeft. Het tijdstip waarop de melatonine productie op gang komt noemt men ‘dim light melatonin onset' en wordt beschouwd als de beste indicator van het endogene ritme van de biologische klok. Hoofdstuk vijf beschrijft een onderzoek waarin ‘dim light melatonin onset' (gemeten uit speeksel) en het slaap-waak ritme (gemeten met actigrafie) werd gemeten bij 87 medicatievrije kinderen met een gediagnosticeerde ADHD en chronische inslaapstoornis en bij 33 controles met ADHD zonder inslaapstoornis. Bij de kinderen met ADHD en een chronische inslaapstoornis vonden we ten opzichte van ADHD controles zonder inslaapstoornis een vertraagde ‘dim light melatonin onset' en een vertraagd slaap-waak ritme zonder afwijkingen in de continuïteit van de slaap. Deze bevindingen toonden voor het eerst aan dat de chronische inslaapstoornis bij medicatievrije kinderen met ADHD beschouwd moet worden als een circadiane-ritme slaapstoornis, waarbij het ritme van de biologisch klok later staat afgesteld dan gewenst.

In recent onderzoek bij volwassenen met een circadiane-ritme slaapstoornis werd een associatie gevonden met een variable number tandem repeat (VNTR) polymorfisme van het PER 3 gen van de biologische klok. Hoofdstuk zes beschrijft een onderzoek dat wij verrichtten naar dit PER 3 polymorfisme bij een kleine groep kinderen met ADHD en een chronische inslaapstoornis die een zeer sterk vertraagde ‘dim light melatonin onset' lieten zien, alsmede bij een groep van normale controles. Er werd geen associatie gevonden tussen het PER 3 polymorfisme en de chronische inslaapstoornis bij ADHD, wat erop wijst dat andere klokgenen dan wel andere intrinsieke of extrinsieke factoren betrokken zijn bij de pathogenese van chronische inslaapstoornissen bij kinderen met ADHD.

Melatonine heft, wanneer het op het juiste tijdstip wordt toegediend, een chronobiotische werking waarbij het biologische ritmes van het menselijk lichaam verschuift. Onderzoek heeft aangetoond dat melatonine een effectief middel is bij circadiane-ritme slaapstoornissen. Het bevindt zich echter nog in de onderzoeksfase en is in ons land niet geregistreerd als geneesmiddel.

Zowel de richting als grootte van de verschuiving van de biologische ritmes door melatonine zijn afhankelijk van het tijdstip van toediening binnen het endogene circadiane ritme. We onderzochten of het gebruik van melatonine in de vroege avond (tussen zes en zeven uur) effectiever was bij kinderen met chronische inslaapstoornissen met een vertraagde waarde van ‘dim light melatonin onset' (Hoofdstuk zeven en acht). Er werd een grote meta-analyse uitgevoerd bij 110 kinderen met chronische inslaapstoornissen die hadden meegedaan aan twee eerder uitgevoerde gerandomiseerde, placebogecontroleerde, dubbelblinde trials naar de effectiviteit van melatonine. Voor het eerst werd aangetoond dat melatonine toegediend in de vroege avond effectiever is bij kinderen met een relatief vertraagde ‘dim light melatonin onset'.

De effectiviteit van melatonine bij medicatievrije kinderen met ADHD en een chronische inslaapstoornis was niet eerder onderzocht. Onderzoek hiernaar was echter om een tweetal redenen van speciaal belang. Ten eerste vonden we in een eerder onderzoek bij deze groep een vertraagde ‘dim light melatonin onset' (Hoofdstuk vijf). Een ander onderzoek had uitgewezen dat zo'n vertraagde ‘dim light melatonin onset' een sterker normaliserend effect van melatonine op het slaap-waak ritme voorspelde (Hoofdstuk zeven). Ten tweede had eerder onderzoek aangetoond dat een behandeling van chronische slaap-gerelateerde stoornissen (waaronder geen inslaapstoornissen) een verbetering van ADHD-symptomen tot gevolg had. Wij verwachtten daarom van een behandeling van chronische inslaapstoornissen een zelfde effect op ADHD-symptomen, wat belangrijke gevolgen zou kunnen hebben op de behandelings-strategieën van ADHD in de gezondheidszorg.

In een grote gerandomiseerde, placebogecontroleerde, dubbelblinde trial onderzochten we daarom het effect van een vier weken durende melatonine behandeling op het slaap-waak ritme (gemeten met actigrafie en logboek), ‘dim light melatonin onset' (gemeten uit speeksel), gedragsproblemen (vragenlijsten door ouders en leerkracht), cognitieve prestaties (neuropsychologische tests) en kwaliteit van leven (vragenlijsten). De resultaten lieten zien dat in de melatoninegroep (n=53) ten opzichte van de placebogroep (n=52) de subjectieve en objectieve metingen van slaap significant verbeterde en ‘dim light melatonin onset' naar een vroeger tijdstip verschoof. Ouders gaven aan dat melatonine de individuele kernproblemen van het kind (snel boos worden [36.0%], inslaapproblemen [31.8%], aandachtsproblemen [23.3%]) verbeterde. Er werd echter geen significante verbetering gevonden van probleemgedrag, cognitieve prestaties of kwaliteit van leven ten opzichte van placebo. Na vier weken noch na twee jaar werden significante bijwerkingen gevonden.

De resultaten van dit onderzoek toonden ondubbelzinnig aan dat melatonine klinisch toegepast kan worden bij medicatievrije kinderen met ADHD voor de behandeling van chronische inslaapstoornissen, maar niet voor ADHD-symptomen en uitsluitend indien er een indicatie is dat het slaapprobleem een significant lijden veroorzaakt bij het kind.

Gezamenlijk hebben de verschillende onderzoeken zoals beschreven in dit proefschrift geleid tot een beter inzicht in de etiologie en behandeling van chronische inslaapstoornissen bij kinderen met ADHD. De chronische inslaapstoornis bij kinderen met ADHD is een circadiane-ritme slaapstoornis waarbij het ritme van de biologisch klok later staat afgesteld dan gewenst is. Derhalve is melatoninebehandeling de aangewezen behandelingsstrategie want het normaliseert het ritme van de biologische klok en verbetert daarmee de inslaapstoornis. Ons onderzoek vond geen negatieve korte of lange termijn effecten van melatonine bij kinderen met ADHD. Echter meer onderzoek hiernaar is nodig. Vooralsnog lijkt de toepassing van melatonine bij kinderen met ADHD gerechtvaardigd indien: 1) er sprake is van chronische en ernstige inslaapproblemen die een significant lijden veroorzaken bij het kind; 2) na een verbetering van mogelijke achterliggende extrinsieke oorzaken; 3) bij voorkeur wanneer er sprake is van een vertraagde ‘dim light melatonin onset'.