F.Kreier

Summary


“The brain has a role in body fat distribution and its associated metabolic diseases” is the general hypothesis of this thesis.

The hypothalamus controls the body by means of pituitary hormones, and only recently we have started to appreciate the contribution of the autonomic nervous system (ANS). In chapters 2-5 we describe a part of the interaction between the hypothalamus and metabolic organs. In chapters 6-8 we discuss the implications of our findings and propose follow-up studies.

The present thesis consists of two main parts: findings and perspectives.

Finding #1:

The brain uses two neuronal systems with an antagonistic effect on metabolic organs (chapters 2 and 4)

Finding #2:

The brain distinguishes between organs from different body compartments and combines the organs of one body compartment (chapters 2 and 3).

Finding #3:

Sex and stress hormones can access central neurons projecting to fat tissue (chapter 5).

Perspective #1:

The metabolic syndrome might be a brain disease (chapter 6).

Perspective #2:

HIV-associated body fat redistribution syndrome might be a brain disease (chapter 7).


Findings

Chapter 2:

Selective parasympathetic innervation of subcutaneous and intra-abdominal fat – functional implications

Fat tissue was reported earlier to be innervated by the sympathetic nervous system only, known for its catabolic effect. For the first time, we demonstrate parasympathetic input from the vagal motor nucleus to fat tissue, clearly modulating its insulin sensitivity and glucose and free fatty acid metabolism in an anabolic way. Moreover, we demonstrate that sympathetic motor neurons in the spinal cord and parasympathetic neurons in the DMV are specialized to project either to intra-abdominal or subcutaneous body compartment only.

Chapter 3:

Neuronal tracing from metabolic organs:

An autonomic (anatomical) basis for type 2 diabetes

In this chapter we extend the studies of chapter 2 on the specialization of autonomic motor neurons. We show that the same neurons control intra-abdominal organs (intra-abdominal fat, liver, and pancreas), whereas subcutaneous adipose tissue located outside the abdominal compartment receives input from another set of autonomic neurons. This differentiation persists up to pre-autonomic neurons in the hypothalamus, including the biological clock. Thus, pre-autonomic neurons have a distinct organization depending on the body compartment they command. Moreover, we demonstrate a neuronal feedback from adipose tissue that reaches the brainstem.

Chapter 4:

Dual sympathetic and parasympathetic hypothalamic output to white adipose tissue

We describe a hypothalamic network behind the sympathetic and parasympathetic branches of the ANS projecting to fat tissue as described in chapter 2. Preautonomic neurons in the suprachiasmatic nucleus (SCN), the paraventricular nucleus of the hypothalamus (PVN) and the lateral hypothalamus (LH) are specialized to project either to sympathetic or to parasympathetic motor neurons. This dual hypothalamic pathway enables hypothalamic centers such as the biological clock, together with temperature and feeding centers, to coordinate adipose tissue physiology.

Chapter 5 :

Estrogen receptor alpha and glucocorticoid receptor expression in (pre-) parasympathetic neurons that project to fat tissue

Estrogen and glucocorticoids have strong effects on fat tissue metabolism and body fat distribution. So far, the differential effects of these hormones on the abdominal versus subcutaneous fat compartment have not been explained satisfactorily. We describe that a large proportion of neurons in the brainstem (DMV) and hypothalamus (PVN, LH and amygdala) projecting to abdominal fat express the glucocorticoid receptor (GR). In addition, some neurons were double stained for PRV and estrogen receptor (ER) alpha. These findings show, for the first time, that glucocorticoids and estrogens might affect adipose tissue metabolism and distribution indirectly via its autonomic innervation.

Discussion and perspectives for follow-up studies

Chapter 6:

Hypothesis: shifting the equilibrium from activity to food leads to autonomic unbalance and the metabolic syndrome

During the last century, life has changed dramatically in industrialized countries. Food has become abundant, snacking frequency increased and shifted toward the end of the day, and simultaneously, the necessity for physical effort became considerably reduced. Moreover, physical activity no longer needs to coincide with the light period anymore. As a result, the environment sensed by the brain has become metabolically flattened and arrhythmic. From the perspective of a longstanding evolutionary development, this has been an abrupt “environmental mutation.” We hypothesize that in such conditions the susceptible brain loses its feeling for internal and external rhythm. Since the brain uses the autonomic nervous system to implement internal rhythmicity, we propose an unbalanced and arrhythmic autonomic nervous system as a major cause of the metabolic syndrome.

Chapter 7:

Hypothesis: HIV-associated adipose redistribution syndrome as a selective autonomic neuropathy

Abnormal body-fat distribution in HIV-1-associated adipose redistribution syndrome (HARS) remains unexplained at present. White adipose tissue is controlled by humoral factors and by neural regulation. Sympathetic innervation stimulates lipolysis, whereas parasympathetic innervation has an anabolic influence on white adipose tissue. Results of neuroanatomical studies showed a clear somatotopy with respect to autonomic control of white adipose tissue by both the sympathetic and parasympathetic branch, with separate sets of autonomic neurons innervating either the subcutaneous or the visceral fat compartment. Thus, the CNS is likely to be a key player in the regulation of body-fat distribution. We propose that HARS is mediated by effects of antiretroviral treatment on the CNS and could indicate a change in autonomic balance resulting in redistribution of adipose tissue.

Chapter 8 contains suggestions for follow-up studies.


Samenvatting


De hypothese van dit proefschrift luidt: de hersenen spelen een rol bij de distributie van lichaamsvet en de aan vetverdeling gerelateerde stofwisselingsziekten, zoals diabetes.

De achtergrond van dit proefschrift is dat de hypothalamus door middel van hormonen uit de hypofyse lichaamsfuncties reguleert. Pas onlangs zijn we de bijdrage van het autonome zenuwstelsel op waarde gaan schatten.

De hoofdstukken 2 tot 5 beschrijven de interactie tussen hypothalamus en metabole organen. In de hoofdstukken 6 tot 8 bespreken we de implicaties van onze bevindingen doen we voorstellen voor vervolgonderzoek.

Het proefschrift is opgebouwd uit twee onderdelen: conclusies en vooruitzichten.

Conclusie # 1

De hersenen gebruiken twee neuronale systemen die een antagonistisch effect op metabole organen hebben (hoofdstuk 2 en 4).

Conclusie # 2

De hersenen zijn in staat organen uit verschillende regionen van het lichaam van elkaar te onderscheiden, en combineren de organen afkomstig uit dezelfde regio van het lichaam (hoofdstuk 2 en 3).

Conclusie # 3

Geslachts- en stresshormonen hebben toegang tot centrale neuronen die naar het vetweefsel projecteren (hoofdstuk 5).

Vooruitzicht # 1

Het metabool syndroom is mogelijk een hersenaandoening (hoofdstuk 6).

Vooruitzicht # 2

Het herdistributie-van-HIV-geassocieerd-lichaamsvet syndroom is mogelijk een hersen­aandoening (hoofdstuk 7).


Conclusies

Hoofdstuk 2:

Selectieve parasympathische innervatie van subcutaan en intra-abdominaal vet - functionele implicaties

Over vetweefsel is in eerder onderzoek gemeld dat het uitsluitend geïnnerveerd wordt door het sympathisch zenuwstelsel, dat bekend staat om zijn catabolisch effect. Wij laten voor het eerst de parasympathische input van de vagus motor kern (DMV) in vetweefsel zien: insulinegevoeligheid, glucose en vrije vetzuren metabolisme worden duidelijk anabool gemoduleerd.

Verder laten we zien dat sympathische motorneuronen in het ruggenmerg en parasympathische neuronen in de DMV een specifieke taak hebben, namelijk uitsluitend projecteren naar de intra-abdominale of subcutane lichaamscompartimenten.

Hoofdstuk 3:

Neuronale tracing van metabole organen:

Een autonome (anatomische) basis voor diabetes type 2.

In dit hoofdstuk breiden we het onderzoek over de specialisatie van autonome motor neuronen zoals beschreven in hoofdstuk 2 uit. De organen in de buikholte (intra-abdominaal vet, lever, alvleesklier) blijken door dezelfde neuronen bestuurd te worden, terwijl subcutaan vetweefsel input ontvangt van een heel andere set autonome neuronen. Deze differentiatie wordt doorgevoerd tot in de pre-autonome neuronen in de hypothalamus, inclusief de biologische klok. De pre-autonome neuronen zijn strikt georganiseerd naar het lichaamscompartiment dat ze besturen. Verder laten we een neuronale feedback zien van vetweefsel dat de hersenstam bereikt.

Hoofdstuk 4:

Tweeledige sympathische en parasympathische hypothalame output naar vetweefsel.

Hier beschrijven we een hypothalaam netwerk achter de sympathische en parasympathische takken van het autonoom zenuwstelsel die naar vetweefsel projecteren, zoals beschreven in hoofdstuk 2. Pre-autonome neuronen in de suprachiasmatische kern, de paraventriculaire kern van de hypothalamus en de laterale hypothalamus zijn gespecialiseerd in het projecteren naar ofwel de sympathische ofwel de parasympathische motorneuronen.

Dit tweeledige hypothalame pad stelt de hypothalame centra, zoals de biologische klok en temperatuur- en voedselcentra, in staat om de vetweefselfysiologie te coördineren.

Hoofdstuk 5:

Oestrogeen-receptor alpha en glucocorticoide-receptor expressie in (pre)parasympathische neuronen die naar vetweefsel projecteren.

Oestrogenen en glucocorticoïden hebben beide een hevig effect op vetweefselmetabolisme en lichaamsvetdistributie. Tot nu toe is er geen bevredigende verklaring gevonden voor de gedifferentieerde effecten van deze hormonen op buikholtevet- en subcutaanvetcompartimenten. Een groot deel van de neuronen in de hersenstam en in de hypothalamus (paraventriculaire kern, laterale hypothalamus en amygdala) die naar buikholtevet projecteren beschikken over glucocorticoid receptoren. Bovendien waren een aantal neuronen dubbelgekleurd voor PRV en oestrogeen receptor alpha. Het is hiermee voor het eerst aangetoond dat glucocorticoïden en oestrogenen via de autonome innervatie invloed zouden kunnen uitoefenen op vetweefselmetabolisme en -distributie.

Het hoofdstuk 'Discussie' en de vooruitzichten wat betreft follow-up onderzoek.

Hoofdstuk 6:

Hypothese: verschuiving van de balans van lichaamsbeweging naar voedsel leidt tot verstoring van het evenwicht en tot het metabool syndroom

In de afgelopen eeuw is het leven in de geïndustrialiseerde landen ingrijpend veranderd. Er kwam voedsel in overvloed, er werd meer gesnackt, de eetmomenten verplaatsten zich naar een later tijdstip, terwijl tegelijkertijd de noodzaak fysiek in actie te komen beduidend afnam. Bovendien was lichamelijke beweging ineens niet meer iets wat zich per se overdag afspeelde. Het gevolg hiervan was dat het brein voor wat betreft de stofwisseling de omgeving als aritmisch en afgevlakt begon te beschouwen. In termen van evolutionaire ontwikkeling kunnen we hier dus wel spreken van een abrupte mutatie van de omgeving. We stellen dat in deze omstandigheden het ontvankelijke brein zijn gevoel voor interne en externe ritmes kwijtraakt. Aangezien het brein het autonome zenuwstelsel gebruikt om het interne ritme te kunnen opleggen, wijzen we het autonome zenuwstelsel - uit balans geraakt en aritmisch - aan als de hoofdoorzaak van het metabool syndroom.

Hoofdstuk 7:

Hypothese: Herdistributie van met HIV-geassocieerd vetweefsel syndroom als selectieve autonome neuropathie.

Er is nog altijd geen verklaring voor de abnormale distributie van lichaamsvet in het HAR (HIV-1-associated adipose redistribution) syndroom. Vetweefsel wordt gestuurd door humorale factoren en door neurale regulatie. Sympathische innervatie stimuleert de lipolyse, terwijl parasympathische innervatie een anabole werking op vetweefsel heeft. Uit neuroanatomische studies is gebleken dat er een duidelijke somatotopie is wat betreft autonome sturing van vetweefsel door zowel de sympathische als parasympathische tak, met aparte sets autonome neuronen die ofwel het subcutane-vetcompartiment ofwel het buikholtevetcompartiment innerveren. Het centraal zenuwstelsel speelt dus naar alle waarschijnlijkheid een hoofdrol in de regulatie van de distributie van lichaamsvet. We stellen voor dat de antiretrovirale behandelingen veranderingen in het autonome evenwicht induceren, hetgeen resulteert in een herdistributie van vetweefsel.

Hoofdstuk 8 bevat suggesties voor vervolgonderzoek.