Samenvatting

DE ACHTERGROND

In de algemene bevolking maakt meer dan de helft tijdens zijn of haar leven één of meerdere traumatische gebeurtenissen mee. Een traumatische gebeurtenis is een gebeurtenis, waarbij er sprake is van aantasting van de fysieke integriteit en/of bedreiging met de dood. Iemand kan dit zelf meemaken of er getuige van zijn, waarbij het meemaken van de gebeurtenis gepaard gaat met angst, wanhoop of afschuw.

De meeste mensen herstellen, maar ongeveer 7 à 8% ontwikkelt een posttraumatische stress-stoornis (PTSS). PTSS is een angststoornis ten gevolge van het meemaken van een traumatische gebeurtenis, waarbij de klachten onderverdeeld kunnen worden in drie symptoomclusters, namelijk herbelevingen, vermijding en hyperactiviteit. De PTSS-klachten moeten minimaal vier weken aanwezig zijn om de diagnose te kunnen stellen. Het kenmerkende van PTSS is dat mensen zich gedragen alsof de traumatische gebeurtenis zich weer voordoet. Als de PTSS-klachten langdurig blijven bestaan, dan kunnen zij gepaard gaan met co-morbiditeit, zoals een depressieve stoornis, andere angststoornissen, alcohol- en/of drugsmisbruik of afhankelijkheid.

Bij PTSS zijn er aanwijzingen dat stresssystemen, zoals het (nor-)adrenerg systeem en de hypothalamus-hypofyse-bijnier as (HHB-as), zich onvoldoende herstellen, waardoor stressreacties lang aanblijven. Naast deze stresssystemen, die er zorg voor dragen dat het lichaam in staat van paraatheid wordt gebracht in gevaarlijke situaties, is er in toenemende mate hersenonderzoek gedaan om meer inzicht te krijgen in de hersenstructuren en circuits die hierbij betrokken zijn.

Een consistente bevinding bij PTSS is het kleinere volume van de hippocampus. De hippocampus speelt een belangrijke rol bij leren en geheugen. Uit functioneel hersenonderzoek komt naar voren dat de limbische hersenstructuren (met name de amygdala of amandelkern en insula), hippocampus en prefrontale cortex betrokken zijn bij het activeren van PTSS-klachten tijdens het maken van de hersenscans. Deze hersenstructuren spelen een belangrijke rol bij de regulering van angstreacties en geheugenprocessen. Er zijn aanwijzingen dat de prefrontale cortex (met name de mediale prefrontale cortex) onvoldoende in staat is om de limbische hersenstructuren tot rust te brengen, waardoor de toegenomen activiteit van deze hersenstructuren leidt tot de lichamelijke stressreacties die zo kenmerkend zijn voor PTSS. In stressvolle situaties wordt het hormoon cortisol afgegeven, dat ook weer effect heeft op de prefrontale cortex. Ook zijn er aanwijzingen dat het gebied van Broca, dat een belangrijke rol speelt bij de taalproductie, minder actief is bij PTSS. Dit zou een ondersteuning kunnen zijn voor het feit dat PTSS-patiënten onvoldoende in staat zijn om de traumatische gebeurtenis in woorden uit te drukken. Een andere bevinding is de betrokkenheid van de dorsolaterale prefrontale cortex, die een belangrijke rol speelt bij selectieve aandachtsprocessen, het werkgeheugen en metacognitieve processen. Tot slot komt in enkele studies naar voren dat provocatie van PTSS-klachten ertoe leidt dat er meer activiteit is in de occipitale ofwel visuele cortex. Biologisch onderzoek naar de onderliggende mechanismen heeft de laatste jaren een enorme vlucht genomen, waardoor het mogelijk is geworden aan de hand van dierexperimenteel en humaan onderzoek een neurobiologisch model van PTSS te ontwikkelen. Met dit model is het mogelijk klinische symptomen beter te begrijpen.

Psychotherapie is effectiever dan medicatie voor de behandeling van PTSS. Er zijn verschillende psychotherapieën, namelijk cognitieve gedragstherapie (CGT), eye movement desensitization and reprocessing (EMDR) en korte eclectische psychotherapie (KEP). Algemeen kan worden gezegd dat de psychotherapeutische behandeling bestaat uit twee essentiële onderdelen, namelijk een vorm van exposure en ingaan op de gevormde gedachten die iemand heeft naar aanleiding van de traumatische gebeurtenis (hier worden in de literatuur verschillende benamingen aan gegeven, zoals cognitieve herstructurering en betekenisverlening/integratie). De psychotherapeutische behandeling die binnen het AMC is ontwikkeld door prof.dr. B.P.R. Gersons, bekend onder de naam KEP, bevat deze twee onderdelen ook. Uit onderzoek is gebleken dat KEP effectief is bij de behandeling van politie-agenten met PTSS. Het onderzoek naar de psychotherapeutische behandeleffecten met biologische uitkomstmaten is schaars, waarbij het dan gaat om gevalsbeschrijvingen in plaats van een gecontroleerd onderzoek.

DE VRAAGSTELLING

Het doel van de studies die in het kader van dit proefschrift zijn gedaan, was tweeledig.

Het eerste doel, beschreven in deel I van het proefschrift, was het onderzoeken van twee nieuwe patiëntenpopulaties die minder lang PTSS hebben met minder co-morbiditeit en geen verslaving aan alcohol en/of drugs in vergelijking met eerdere studies. De vraag is of de biologische bevindingen van eerdere beschreven studies specifiek zijn voor PTSS.

Het tweede doel, beschreven in deel II van het proefschrift, was het onderzoeken of de KEP ook effectief was bij poliklinische patiënten en welke biologische veranderingen er worden waargenomen na deze effectieve psychotherapeutische behandeling. Voor zover bekend is er geen enkele PTSS-studie beschreven, waarbij in een gerandomiseerd klinisch onderzoek is gekeken naar de biologische veranderingen na psychotherapie.

DE SAMENVATTING VAN DE RESULTATEN

Het proefschrift begint met een inleiding ( hoofdstuk 1 ) en bestaat uit twee delen.

Deel I van het proefschrift, PTSS versus aan traumatische gebeurtenissen blootgestelde controle groep , bevat drie hoofdstukken. In hoofdstuk 2 wordt onder andere het volume van de hippocampus bepaald door gebruik te maken van magnetic resonance imaging (MRI) bij een groep van politie-agenten met PTSS. In hoofdstuk 3 wordt in een overeenkomstige groep als beschreven in hoofdstuk 2 onderzocht of er veranderingen zijn in de cortisol concentratie over de dag in het speeksel, het leren, geheugen en de aandacht in relatie tot het kleinere volume van de hippocampus bij politie-agenten met PTSS. Hoofdstuk 4 beschrijft het onderzoek naar de veranderingen van de hersendoorbloeding, waarbij gebruik is gemaakt van single photon emission computed tomography (SPECT), tijdens het luisteren naar een cassettebandje met een neutraal en trauma verhaal (script) bij politie-agenten met PTSS.

Deel II van het proefschrift, Effecten van psychotherapie , bevat vier hoofdstukken. In hoofdstuk 5 wordt het gerandomiseerde klinische onderzoek (psychotherapie versus wachtlijstconditie) beschreven naar de effecten van KEP bij poliklinische patiënten met PTSS. In de daaropvolgende hoofdstukken wordt gebruik gemaakt van biologische uitkomstmaten, namelijk psychofysiologische ( hoofdstuk 6 ), structureel hersenonderzoek ( hoofdstuk 7 ) en functioneel hersenonderzoek ( hoofdstuk 8 ).

Deel I: PTSS versus aan traumatische gebeurtenissen blootgestelde controle groep

Hoofdstuk 2 gaat over de resultaten van een case-matched gecontroleerd onderzoek bij politie-agenten met PTSS en politie-agenten die traumata hebben meegemaakt zonder PTSS, waarbij gebruik is gemaakt van een MRI om het volume te bepalen van de hippocampus, amygdala, parahippocampale gyrus, grijze stof, witte stof en cerebrospinale liquor. Handmatige segmentatie van de hippocampus, amygdala en parahippocampale gyrus is gedaan door twee onafhankelijke personen, waarbij de betrouwbaarheidsscores goed waren. Met automatische segmentatie werden de volumina bepaald van de grijze stof, witte stof en cerebrospinale liquor. De politie-agenten met PTSS hadden een significant kleiner volume van de totale (10,6%) en linker (12,6%) hippocampus ten opzichte van de politie-agenten in de controle groep. De politie-agenten met PTSS hadden ook een kleiner volume van de rechter hippocampus (8%), maar dit verschil was niet significant. Er werden geen significante verschillen gevonden in de volumina van de andere hersenstructuren. Vier PTSS-patiënten hadden een milde depressieve stoornis secondair aan de PTSS en twee PTSS-patiënten waren bekend met jeugdtraumata, maar zowel de depressieve stoornis als het meemaken van jeugdtraumata hadden geen effect op de resultaten. Verder werd een negatieve correlatie gevonden tussen het aantal herbelevingssymptomen en het volume van de hippocampus in de PTSS-groep.

In hoofdstuk 3 worden de resultaten beschreven van de cortisol concentraties in het speeksel en het neuropsychologische onderzoek in relatie tot het kleinere volume van de hippocampus in de groep van politie-agenten met PTSS.

Naast een significant kleiner volume van de hippocampus was de cortisol concentratie in het speeksel vroeg in de ochtend hoger in de PTSS-groep dan in de controle groep. De cortisol concentraties gemeten in de middag en avond verschilden niet. De PTSS-groep scoorde slechter op de delayed recall taak (geheugentaak) en zij maakte daarnaast meer perseveraties en intrusies. Een negatieve correlatie werd gevonden tussen het aantal PTSS-symptomen en het onmiddellijke geheugen, en het aantal herbelevingssymptomen en het volume van de linker hippocampus. Een positieve correlatie werd gevonden tussen de speeksel cortisol concentratie in de ochtend en het volume van de rechter hippocampus. Er werden geen correlaties gevonden tussen het volume van de hippocampus en de resultaten van de geheugentaken.

In hoofdstuk 4 worden de resultaten beschreven van de SPECT-studie bij een overeenkomstige PTSS- en controle groep gebruikt als in de hoofdstukken 2 en 3. Alle deelnemers ondergingen twee SPECT scans, waarbij gebruik werd gemaakt van symptoom provocatie middels scripts. Het neutrale script was voor iedere deelnemer gelijk, namelijk een verhaal over tandenpoetsen. Het trauma script was het verhaal van de eigen traumatische gebeurtenis.

De hoofdresultaten van het onderzoek waren een significant lagere regionaal cerebrale hersendoorbloeding in de linker en rechter mediale prefrontale cortex, en een significant hogere in de rechter occipitaal (visuele) kwab in de PTSS-groep ten opzichte van de controle groep in reactie op de trauma versus neutrale scripts. Binnen de PTSS-groep was er minder hersendoorbloeding in de linker inferior frontale gyrus (het gebied van Broca) in reactie op het trauma script, waarbij de hersendoorbloeding in de rechter occipitaal (visuele) kwab was toegenomen.

Deel II: Effecten van psychotherapie

In hoofdstuk 5 worden de resultaten besproken van de effecten van KEP op de PTSS-klachten, angstklachten en depressieve klachten in een gerandomiseerd klinisch onderzoek, waarbij KEP werd vergeleken met een wachtlijstconditie.

De poliklinische patiënten hadden verschillende soorten traumatische gebeurtenissen meegemaakt.

Er werden twee analysen gedaan, namelijk een intention-to-treat en een per-protocol analyse. De intention-to-treat analyse gaat uit van de groepen zoals deze na randomisatie zijn onderverdeeld. De intention-to-treat analyse liet een significante verbetering zien van herbelevingsklachten, hyperactiviteitsklachten en algemene angstklachten in de behandelgroep ten opzichte van de wachtlijstgroep. De vermijdingsklachten en zowel de werkgerelateerde als de relationele problemen verbeterden ook, maar de veranderingen waren niet significant. De effectgrootte lag op een schaal van gering tot gemiddeld. De per-protocol analyse gaat daarentegen uit van het wel of niet doorlopen hebben van het behandelprotocol ongeacht de randomisatie. De per-protocol analyse liet ook nog een significante verbetering zien van vermijdingsklachten en depressieve klachten in de behandelgroep ten opzichte van de controle groep. De effectgrootte lag op een schaal van gemiddeld tot groot. De behandelintegriteit bepaalt de mate waarin de therapeuten het behandelprotocol volgen en voor deze studie was die goed.

Hoofdstuk 6 gaat over de psychofysiologische reacties tijdens het luisteren naar verschillende scripts in twee PTSS-groepen, namelijk poliklinische patiënten en politie-agenten, ten opzichte van een controle groep zonder PTSS die traumatische gebeurtenissen heeft meegemaakt. Bij de poliklinische PTSS-patiënten zijn ook de effecten van psychotherapie onderzocht met dezelfde psychofysiologische metingen als uitkomstmaat.

De poliklinische patiënten met PTSS werden in een gerandomiseerd onderzoek behandeld met KEP, zoals beschreven in hoofdstuk 5. Alle deelnemers luisterden naar drie verschillende scripts: neutraal, stressvol en trauma. Het stressvolle en trauma script waren persoonlijke verhalen van de deelnemer, waarbij het stressvolle verhaal niet voldeed aan het A1 criterium voor de DSM-IV-classificatie van PTSS. De psychofysiologische metingen bestonden uit het bepalen van de hartfrequentie (HR) en bloeddruk (BD) voor, tijdens en na ieder script. Daarna vulde de deelnemer kort na ieder script een State-Trait Anxiety Inventory (STAI) in voor de bepaling van de subjectieve angstscore.

Beide PTSS-groepen hadden op alle drie de scripts een significante verhoogde STAI-score en een verhoogde HR response tijdens het luisteren naar het trauma script ten opzichte van de controle groep.

De behandelgroep verbeterde significant op alle PTSS-symptoom clusters ten opzichte van de wachtlijstgroep. Na een effectieve behandeling namen de STAI-scores van zowel het stressvolle als trauma script significant af en was de HR response tijdens het luisteren naar het trauma script verlaagd ten opzichte van de wachtlijstgroep. Na behandeling werd er een positieve correlatie gevonden tussen de totale PTSS-score en zowel de HR response tijdens het luisteren naar het trauma script als de STAI-scores van het stressvolle en trauma script.

In hoofdstuk 7 worden dezelfde poliklinische PTSS-patiënten vergeleken met controles en binnen een gerandomiseerd onderzoek behandeld als beschreven in de hoofdstukken 5 en 6. De volumina van de hippocampus en andere hersenstructuren werden bepaald, zoals beschreven in hoofdstuk 2.

De poliklinische PTSS-patiënten hadden een significant kleiner volume van de totale (13,8%), linker (14,1%) en rechter (13,5%) hippocampus ten opzichte van de controle groep. De milde depressieve stoornis bij 3 PTSS-patiënten en de meegemaakte jeugdtraumata bij 7 PTSS-patiënten hadden geen significante invloed op het kleinere volume van de hippocampus. Er werden geen significante verschillen gevonden in de volumina van andere hersenstructuren. KEP leidde tot een significante verbetering op alle PTSS-symptoom clusters na behandeling. Na een effectieve behandeling werden geen veranderingen gevonden in het volume van de hippocampus en ook niet in de volumina van andere hersenstructuren.

Hoofdstuk 8 is het laatste hoofdstuk waarin een studie wordt beschreven waarbij de effecten van KEP op de hersendoorbloeding tijdens het luisteren naar het trauma script werden gemeten door gebruik te maken van SPECT in een gerandomiseerd onderzoek. Iedere deelnemer vulde na de SPECT een STAI in voor de bepaling van de subjectieve angst.

Conform hoofdstuk 7 werden de poliklinische patiënten met PTSS vergeleken met controles en gerandomiseerd in een behandel- of wachtlijstgroep.

De PTSS-groep liet een significante toename van hersendoorbloeding zien in de rechter insula en rechter dorsolaterale prefrontale cortex tijdens het luisteren naar het trauma script ten opzichte van de controle groep.

KEP leidde tot een significante verbetering op alle PTSS-symptoom clusters na behandeling. Effectieve psychotherapie leidde tot een afname van de hersendoorbloeding in de rechter dorsolaterale prefrontale cortex. Afname van PTSS-klachten correleerde positief met de afname in de hersendoorbloeding in de temporaal kwab (limbische hersenstructuren) en dorsolaterale prefrontale cortex.

DE CONCLUSIES

De eerste doelstelling van het proefschrift was het onderzoeken van de biologische aspecten van PTSS bij twee nieuwe patiëntenpopulaties die minder lang PTSS hebben en waar de co-morbiditeit is geminimaliseerd ten opzichte van eerdere verrichte studies. Dit is deel I van het proefschrift, waarbij op verschillende niveaus biologische verschillen werden gevonden bij PTSS, namelijk een kleiner volume van de hippocampus, verhoogde cortisol concentraties in het speeksel vroeg in de ochtend, relatieve geheugenverschillen, toegenomen hartfrequentie specifiek tijdens het luisteren naar het trauma script en functionele veranderingen in de corticale en subcorticale hersenstructuren. De bevindingen ondersteunen voor een belangrijk deel het neurobiologisch model van PTSS, zoals in de hoofdstukken 1 en 10 zijn beschreven.

De tweede doelstelling van het proefschrift was het onderzoeken van de psychotherapeutische behandeling van PTSS met behulp van biologische parameters. Dit is deel II van het proefschrift, waarbij psychotherapie leidt tot biologische veranderingen voor wat betreft de hartfrequentie in reactie op het trauma script als tot functionele veranderingen op corticaal niveau, waarbij het kleinere volume van de hippocampus blijft bestaan.

KLINISCHE IMPLICATIES

Voor het stellen van de diagnose PTSS wordt gebruik gemaakt van gestandaardiseerde interviews, die ontwikkeld zijn volgens de DSM-IV-classificatie. De studies beschreven in het proefschrift laten zien dat er naast de afgenomen interviews ook biologische verschillen zijn gevonden tussen patiënten met PTSS en degenen die na het meemaken van traumatische gebeurtenissen geen PTSS hebben ontwikkeld. Deze biologische verschillen zijn een aanwijzing voor de aanwezigheid van onderliggende verstoringen in neurobiologische mechanismen bij PTSS en vormen daarmee een ondersteuning voor het PTSS-concept dat uitgaat van statistische clustering van symptomen.

CGT (met name exposure) en EMDR zijn effectieve behandelingen voor PTSS. KEP is dit voor de politie-agenten en nu ook voor de poliklinische patiëntenpopulatie. KEP is echter de enige behandelvorm tot nu toe, waarbij er middels een gerandomiseerd onderzoek gebruik is gemaakt van biologische uitkomstmaten.

Na een effectieve KEP werden er veranderingen gevonden op corticaal niveau, namelijk in de dorsolaterale prefrontale cortex, waarbij er geen significante veranderingen werden gevonden in de verhoogde activiteit in de mediale temporaal kwab. De afname van PTSS-klachten correleerde positief met de afname van activiteit in de dorsolaterale prefrontale cortex. Patiënten werden na behandeling niet meer overvallen door nare traumatische herinneringen, waarbij de dorsolaterale prefrontale cortex een rol lijkt te spelen. De dorsolaterale prefrontale cortex tempert de limbische en ventrale prefrontale hersenstructuren, die een negatief affect genereren in reactie op een stimulus zoals bij voorbeeld een trauma-gerelateerde stimulus. De vraag is of de verhoogde activiteit in de mediale temporaal kwab niet een risicofactor is voor een terugval in PTSS-klachten.

Tot slot leidt kennis van onderliggende biologische ontregelingen bij PTSS tot het beter begrijpen van de klinische symptomen, waarvan therapeuten gebruik kunnen maken tijdens de psycho-educatie aan patiënten en hun familie.

TOEKOMSTIG ONDERZOEK

In het proefschrift zijn verschillende vormen van biologisch onderzoek (structurele en functionele beeldvorming van de hersenen, cortisol metingen en psychofysiologisch onderzoek) met elkaar gecombineerd om op deze manier meer inzicht te krijgen in de onderliggende biologische mechanismen die een rol spelen bij PTSS. Voor toekomstig onderzoek is dit aan te bevelen.

De studies in dit proefschrift hadden zich gericht op politie-agenten en poliklinische patiënten met PTSS. Toekomstig onderzoek naar andere risicogroepen met PTSS, zoals ambulancepersoneel, openbaar vervoerspersoneel, identificatieteams et cetera, is noodzakelijk om de resultaten van het biologisch onderzoek verder te kunnen generaliseren.

Twee studies in dit proefschrift vonden een kleiner volume van de hippocampus bij politie-agenten en poliklinische patiënten met PTSS. Beide studies zijn cross-sectionele studies, waarbij de PTSS-groepen werden vergeleken met een controle groep. In toekomstig onderzoek kunnen spectroscopie, SPECT en/of positron emission tomography (PET) meer duidelijkheid geven over eventueel aanwezige chemische veranderingen in de hippocampus. Daarnaast is longitudinaal en tweelingonderzoek van belang om meer te kunnen zeggen over oorzakelijke aspecten van PTSS. Postmortem onderzoek van de hersenen maakt het mogelijk om op microscopisch niveau onderzoek te doen naar mogelijke veranderingen in de hippocampus.

Functioneel beeldvormend onderzoek van de hersenen geeft de mogelijkheid meer te weten over de verschillende hersencircuits die een rol spelen bij angst en in het bijzonder PTSS. In dit proefschrift is gebruik gemaakt van SPECT, waarbij een injectie wordt gegeven met een licht radio-actieve stof. Dit laatste is een beperking van het onderzoek, omdat er in verband met de stralenbelasting slechts twee scans mogen worden gemaakt per patiënt. In vergelijking met SPECT, is PET een techniek met een hogere spatiële resolutie en biedt het de unieke mogelijkheid de hersendoorbloeding kwantitatief te bepalen. Evenals SPECT is de stralenbelasting een nadeel van deze techniek. Een andere vorm van functioneel beeldvormend onderzoek is functionele MRI (f-MRI), waarbij er gebruik wordt gemaakt van magneetvelden. Er kunnen hierdoor dan ook meerdere scans achter elkaar worden gemaakt. Dit geeft de mogelijkheid om patiënten onder verschillende condities te onderzoeken, bij voorbeeld door gebruik te maken van verschillende scripts of patiënten taken uit te laten voeren tijdens het maken van de scans. Een ander aspect dat de laatste jaren nog beperkt is onderzocht bij PTSS zijn de verschillende neurotransmittersystemen (serotonerge, dopaminerge en GABA-erge), die ook middels hersenscans kunnen worden onderzocht. Afwijkingen in deze systemen lijken een rol te spelen bij angst en stress.

Studies naar de behandeleffecten bij PTSS die gebruik maken van biologische uitkomstmaten zijn nog zeer beperkt gedaan. De behandeleffect studies die in dit proefschrift zijn beschreven vormen, voor zover bekend, het eerste gerandomiseerde onderzoek naar de psychotherapeutische behandeleffecten met gebruikmaking van biologische uitkomstmaten. Voor de toekomst is het belangrijk om verschillende vormen van psychotherapie al dan niet in combinatie met medicatie met elkaar te vergelijken om op deze manier te onderzoeken waar welke vorm van behandeling aangrijpt. Een follow-up is onontbeerlijk ter verkrijging van meer duidelijkheid over biologische kwetsbaarheden voor terugval na een effectieve behandeling.