SAMENVATTING

De ziekte van Parkinson is een chronische, langzaam progressieve hersenziekte, gekenmerkt door verlies van, onder andere, dopamine producerende neuronen (hersencellen) in de substantia nigra. Ten tijde van het stellen van de diagnose, op grond van de kenmerkende verschijnselen beven, traagheid, stijfheid en balansproblemen, is het grootste gedeelte van de dopamine producerende neuronen al verloren gegaan. Op grond van radiologisch en pathologisch onderzoek is het aannemelijk dat in een periode van vier tot zes jaar voorafgaand aan de diagnose al sprake is van progressief verlies van dopaminerge neuronen. In diezelfde periode gaan ook vele niet-dopaminerge neuronen verloren. Naast de klassieke motorische verschijnselen, is de ziekte van Parkinson eveneens geassocieerd met een scala van niet-motorische symptomen zoals een afname van het reukvermogen, cognitieve stoornissen, stemmingsstoornissen, autonome disfunctie en slaapstoornissen. Na verloop van tijd leiden de motorische en niet-motorische verschijnselen bij de meeste patiënten tot toenemende functionele invaliditeit. De huidige behandelopties zijn uitsluitend symptomatisch en hebben geen invloed op het onderliggende ziekteproces. Bovendien zijn de behandelingsmogelijkheden van de niet-motorische stoornissen nog niet optimaal en ontstaan in de loop van de ziekte ook motorische problemen die niet reageren op de symptomatische behandeling, zoals stoornissen van de balans. Een belangrijk doel in het Parkinson-gerelateerde onderzoek is dan ook het ontwikkelen van therapieën waarmee het ziekteproces wordt afgeremd, en waarmee ook de toenemende klinische handicap vertraagt of zelfs voorkomen (neuroprotectie) wordt. Meer inzicht in de ontstaansmechanismen van de ziekte is daarbij essentieel. De laatste jaren zijn belangrijke vorderingen gemaakt bij de ontwikkeling van behandelingsmethoden gericht op het beschermen van de dopamine neuronen tegen dit schadelijke proces (neuroprotectieve behandelingen). Een neuroprotectieve therapie is het meest effectief wanneer deze zo vroeg mogelijk wordt toegepast in het ziekteproces. Daarom is een vroege opsporing van de ziekte van Parkinson, bij voorkeur zelfs voordat de kenmerkende motorische stoornissen optreden, van groot belang.

Het eerste gedeelte van dit proefschrift beschrijft een tweetal studies waarin het vóórkomen van subtiele motorische stoornissen in de vroegste klinische stadia van de ziekte van Parkinson wordt onderzocht. Het tweede gedeelte is gericht op de voorspellende waarde van een afname van het reukvermogen (hyposmie) en van cognitieve stoornissen voor het krijgen van de ziekte van Parkinson, als mede op de combinatie van bovenstaande afwijkingen met SPECT (Single Photon Emission Computed Tomography) onderzoek van het dopaminerge systeem. Dit is een techniek waarbij hersendelen met behulp van radioactiviteit in beeld worden gebracht.

Hoofdstuk 1 geeft een overzicht van de ziekte van Parkinson en de daarbij optredende klinische verschijnselen. Tevens komen hier de onderliggende pathofysiologie en behandeling aan de orde. Vervolgens wordt ingegaan op het bestaan van een prodromale fase van de ziekte. Tenslotte wordt uitleg gegeven over de vroege motorische en niet-motorische verschijnselen van de ziekte.

Hoofdstuk 2 beschrijft een studie waarin complexe motorische handelingen van de bovenste extremiteiten bestudeerd worden in recent gediagnosticeerde, onbehandelde patiënten met de ziekte van Parkinson. Hierbij wordt gebruik gemaakt van een schrijf-, richt- en houdingstaak. De resultaten laten onder meer zien dat deze complexe handelingen al in de vroegste fase van de ziekte gestoord zijn.

In hoofdstuk 3 wordt in dezelfde groep patiënten de bimanuele coördinatie getest, door middel van een taak waarbij simultaan symmetrische (in-fase) dan wel asymmetrische (uit-fase) bewegingen van beide handen moeten worden uitgevoerd. De bimanuele coördinatie bleek ook al in de vroegste fase van de ziekte gestoord te zijn.

Hoofdstuk 4 beschrijft een prospectief onderzoek gericht op de voorspellende waarde van een afname van het reukvermogen voor het krijgen van de ziekte van Parkinson. In een cohort van 361 asymptomatische, eerste graad familieleden van mensen met de ziekte van Parkinson werd het reukvermogen getest door middel van een combinatie van een geurdetectie taak, een geuridentificatie taak en een geurdiscriminatie taak. Op grond van het reukvermogen werden twee groepen geselecteerd: de 10% slechtst ruikende (hyposmische) en de 10% best ruikende (normosmische) familieleden. Bij de geselecteerde groepen werd in het begin van het onderzoek en twee jaar later een neurologisch onderzoek en een [ 123 I]ß-CIT SPECT scan vervaardigd ter beoordeling van het nigrostriatale dopaminerge systeem. Om de overige familieleden in de tijd te vervolgen, vullen zij steeds een vragenlijst in, gevoelig voor het vroeg opsporen van de ziekte van Parkinson. Na twee jaar bleek 10% van de hyposmische familieleden, die eveneens een sterk verminderde baseline [ 123 I]ß-CIT binding hadden, de ziekte van Parkinson te hebben ontwikkeld. De overige hyposmische familieleden vertoonden een versnelde afname van [ 123 I]ß-CIT binding over de periode van twee jaar vergeleken met de normosmische familieleden. Deze resultaten impliceren dat een afname van het reukvermogen geassocieerd is met een risico op het krijgen van de ziekte van Parkinson van tenminste 10%.

Het doel van de studie beschreven in hoofdstuk 5, was te beoordelen of en in welke mate de drie reuktesten en twee cognitieve testen voorspellende waarde hadden voor het ontwikkelen van de ziekte van Parkinson. Dit onderzoek werd uitgevoerd bij hetzelfde cohort familieleden beschreven in hoofdstuk 4, maar nu vijf jaar na het begin van het onderzoek. De resultaten lieten zien dat, in tegenstelling tot de cognitieve testen, een afname van de prestatie op ieder van de drie reuktesten geassocieerd was met het later ontwikkelen van de ziekte van Parkinson. De beste voorspeller bleek de geurdiscriminatie taak te zijn.

In hoofdstuk 6 staan de resultaten beschreven van het onderzoek gericht op de voorspellende waarde van een combinatie van reuktests en een SPECT scan voor het ontwikkelen van de ziekte van Parkinson over een periode van vijf jaar. Hiertoe is bij de hyposmische en normosmische familieleden van het bovenbeschreven cohort eerste graad familieleden van patiënten met de ziekte van Parkinson, vijf jaar na het opstarten van het onderzoek opnieuw een neurologisch onderzoek en een SPECT scan vervaardigd. De overige familieleden hebben opnieuw een vragenlijst ontvangen als screening op de aanwezigheid van (motorische) afwijkingen, kenmerkend voor parkinsonisme. Na vijf jaar bleek een anderszins onverklaarde afname van het reukvermogen geassocieerd te zijn met een risico van 12.5% op het krijgen van de ziekte van Parkinson. Wanneer de resultaten van de eerste SPECT scans meegenomen werden, bleek dat alle patiënten die bij het begin van het onderzoek een afgenomen reukvermogen en een afwijkende SPECT scan hadden, inmiddels de ziekte van Parkinson hadden ontwikkeld. Een combinatie van reuktest en SPECT scanning lijkt dus een zeer hoge sensitiviteit en specificiteit te hebben voor het vroegtijdig opsporen van de ziekte van Parkinson.

In hoofdstuk 7 wordt een overzicht gegeven van de resultaten van de verschillende onderzoeken en worden aanbevelingen gedaan voor toekomstig onderzoek. De meest opvallende bevinding van dit proefschrift is dat bij eerste graad familieleden van patiënten met de ziekte van Parkinson een gestoord reukvermogen geassocieerd is met een verhoogd risico op het krijgen van de ziekte van Parkinson binnen een periode van vijf jaar. Een combinatie van reuktesten gevolgd door een dopamine transporter SPECT bij personen met een afname van het reukvermogen lijkt een hoge mate van sensitiviteit en specificiteit te hebben voor het vroeg opsporen van de ziekte van Parkinson. Uit het beschreven onderzoek is ook gebleken dat een gestoorde cognitieve functie niet geassocieerd lijkt te zijn met het ontwikkelen van de ziekte van Parkinson. Tests gericht op subtiele motorische stoornissen van de bovenste extremiteiten hebben eveneens onvoldoende sensitiviteit en specificiteit om toegepast te worden als onderdeel van een programma gericht op vroege opsporing van de ziekte van Parkinson.

In toekomstig wetenschappelijk onderzoek kan gebruik gemaakt worden van de combinatie van reuktests en SPECT scanning om grotere groepen personen in de prodromale fase van de ziekte van Parkinson op te sporen om zodoende onze kennis van deze prodromale fase te vergroten. Uiteindelijke zou dit kunnen leiden tot een screening methode die toepasbaar is voor grootschalig onderzoek van de bevolking als onderdeel van een strategie om vroegtijdig een neuroprotectieve behandeling te kunnen starten.