Nederlandse samenvatting

Verslaving is een groot probleem in onze maatschappij, vanwege de consequenties ervan voor gezondheid, sociale contacten en criminaliteit. Een belangrijk kenmerk van verslaving is compulsief, ongecontroleerd druggebruik, ondanks de negatieve gevolgen.
De centrale vraag in het verslavingsonderzoek is daarom: wat gebeurt er met de hersenen van een persoon, waardoor deze persoon de controle over zijn gedrag verliest, zelfs als hij de negatieve consequenties van zijn druggebruik ervaart. Gangbare theorieën suggereren dat de onderliggende oorzaak van verslaving is, dat de normale leer- en geheugensystemen van het brein pathologisch zijn veranderd, wat leidt tot het ontstaan van compulsieve drugzoek gewoonten. Verslaving kan dus gezien worden als een vorm van pathologische neuronale plasticiteit.
Een van de processen, die betrokken zijn bij normale leer- en geheugensystemen en die pathologisch worden veranderd door verslavende stoffen is sensitizatie. Normaal gesproken is sensitizatie een toename in de kracht van een response op een stimulus, veroorzaakt door ervaring in het verleden met dezelfde of gerelateerde stimuli. Dit is een relatief simpel proces dat een organisme in staat stelt om zich aan te passen aan terugkerende gebeurtenissen in een dynamische omgeving. Volgens de ‘incentive sensitization theory of addiction' zorgen verslavende stoffen ervoor dat het normale proces van sensitizatie, pathologische vormen aanneemt: de response op de drug blijft toenemen en is langdurig verhoogd. Vooral de langdurigheid van deze verandering wordt gezien als de fundamentele oorzaak van terugval in druggebruik zelfs na langdurige onthouding.
Een andere populaire theorie in het verslavingsonderzoek is de zogenoemde ‘common denominator theory'. Volgens deze theorie brengen verschillende verslavende stoffen vergelijkbare veranderingen teweeg op het niveau van signaaloverdracht in
hersengebieden betrokken bij motivatie en beloning. Veel verslavende stoffen hebben verschillende effecten, zoals verdoving (opiaten) of juist stimulatie (psychostimulantia).
Het enige effect dat al deze stoffen gemeen hebben is dat ze verslaving kunnen veroorzaken. Volgens de ‘common denominator theory' moet de oorzaak van verslaving daarom gezocht worden in het effect, op de signaaloverdracht in de hersenen, dat
verschillende verslavende stoffen gemeen hebben.
De nucleus accumbens is een hersengebied dat betrokken is bij motivatie en beloning. Veel verschillende verslavende middelen, zoals amfetamine, cocaïne, heroïne, cannabis en alcohol, die hele verschillende primaire moleculaire aangrijpingspunten
hebben, hebben gemeenschappelijk dat ze de afgifte van de neurotransmitter dopamine in de nucleus accumbens verhogen. Verslavingsonderzoek richt zich daarom meestal op de Cholinerge modulatie in de nucleus accumbens bron van dopamine in de hersenen. De effecten op signaaloverdracht die hier door sensitizatie teweeg worden gebracht zijn echter relatief kortdurend en kunnen dus het langdurige karakter van sensitizatie niet verklaren. Juist dit langdurige karakter is een belangrijk aspect van verslaving, omdat ‘afkicken' niet het probleem is, juist het ‘clean' blijven is een probleem. Zelfs jaren na de laatste druginname is de kans op terugval groot.
De centrale vraagstelling in dit proefschrift is daarom: veroorzaakt de verhoging van dopamine afgifte in de nucleus accumbens, veranderingen in dit hersengebied, die langdurig van karakter zijn en dus een zogenaamd ‘common denominator mechanisme'
kunnen zijn? Om dit te onderzoeken hebben we ratten gesensitizeerd voor amfetamine of morfine. Deze drugs zijn gekozen omdat ze tot twee heel verschillende klassen behoren: amfetamine is een psychostimulantium en morfine is een opiaat. Na een periode van onthouding hebben we plakken gemaakt van de nucleus accumbens van deze ratten en m.b.v. electrofysiologische metingen de toestand van de nucleus accumbens bepaald.
In de nucleus accumbens bevinden zich drie verschillende typen hersencellen of neuronen. De projectie-neuronen, die gebruik maken van de neurotransmitter gamma aminoboterzuur (GABA; ‘GABAerge output neuronen') interneuronen, die ook gebruik
maken van de neurotransmitter GABA (‘GABAerge interneuronen') en interneuronen die gebruik maken van de neurotransmitter acetylcholine (‘cholinerge interneuronen).
Tezamen vormen deze drie typen neuronen het zgn. ‘microcircuit' van de nucleus accumbens (zie figuur 8, hoofdstuk 2). Eerst hebben we in onbehandelde ratten uitgezocht hoe deze drie typen neuronen met elkaar communiceren. Het resultaat hiervan staat beschreven in hoofdstuk 2. Activiteit in de cholinerge interneuronen veroorzaakt acetylcholine afgifte. Dit acetylcholine bindt aan zogenaamde ‘nicotine receptoren' op de GABAerge interneuronen waardoor de deze interneuronen gestimuleerd worden. Hierdoor gaan de GABAerge interneuronen meer GABA afgeven. Aangezien GABA een remmende neurotransmitter is, veroorzaakt dit remming van de GABAerge output neuronen. Deze cascade van signaaloverdracht noemen we cholinerge modulatie van GABAerge transmissie.
Daarna hebben we onderzocht of sensitizatie voor verslavende middelen correleert met veranderingen in deze cascade. In hoofdstuk 3 is beschreven dat amfetamine sensitizatie correleert met langdurige veranderingen in het basale vuurpatroon van
cholinerge interneuronen en een toegenomen endogene activatie van nicotine receptoren, waardoor de GABA afgifte op -en dus de remming van- de GABAerge output neuronen is toegenomen. De cholinerge modulatie van GABAerge transmissie wordt langdurig Nederlandse samenvatting versterkt door amfetamine sensitizatie. Vervolgens hebben we onderzocht of morfine een zelfde effect heeft op het functioneren van het microcircuit in de nucleus accumbens. De resultaten hiervan staan beschreven in hoofdstuk 4. Als gevolg van de morfine behandeling, is de endogene activatie van nicotine receptoren in de nucleus accumbens verhoogd, wat een toename van GABA afgifte op de GABAerge output neuronen veroorzaakt. Ook morfine sensitizatie veroorzaakt dus een langdurige versterking van cholinerge modulatie van GABAerge transmissie.
Cholinerge modulatie van GABAerge transmissie is daarom een ‘common denominator mechanisme', maar het was het nog onduidelijk of de versterking van de cholinerge modulatie van GABAerge transmissie direct werd veroorzaakt door effecten
van de drugs op het nucleus accumbens microcircuit of dat dit indirect werd veroorzaakt door constitutieve drug-geïnduceerde stimulatie van de dopamine afgifte in de nucleus accumbens. Om dit te onderzoeken hebben we Pitx3-deficiënte muizen gebruikt. Pitx3 is een gen dat een belangrijke rol speelt bij de ontwikkeling van dopaminerge neuronen in het brein. In Pitx3-deficiënte muizen verloopt die ontwikkeling niet op de normale manier, waardoor de dopamine afgifte in de nucleus accumbens constitutief verhoogd is. Daardoor treden effecten van stimulatie van dopamine afgifte in Pitx3-deficiënte muizen wel op,
maar eventuele directe effecten van verslavende stoffen op de nucleus accumbens zijn in deze muizen niet aanwezig. In hoofdstuk 5 staat beschreven dat het verschil tussen het vuurpatroon van cholinerge interneuronen in de nucleus accumbens van wildtype (controle) muizen en Pitx3-deficiënte muizen vergelijkbaar is met het effect van amfetamine sensitizatie op het vuurpatroon van deze neuronen. Dit type effect op cholinerge interneuronen is daarom waarschijnlijk veroorzaakt door de verhoogde dopamine afgifte in de nucleus accumbens en dus niet door directe drug effecten op het microcircuit in de nucleus accumbens.
Samenvattend hebben we in dit proefschrift laten zien dat er een directe relatie bestaat tussen langdurig gesensitizeerd of verslaafd gedrag enerzijds en de neurofysiologische eigenschappen van de nucleus accumbens, een hersengebied betrokken
bij motivatie en beloning, anderzijds. Gedrags-sensitizatie veroorzaakt lange termijn veranderingen in het microcircuit van de nucleus accumbens (zie fig. 1 in hoofdstuk 6): de cholinerge modulatie van GABAerge transmissie wordt langdurig versterkt. Dit resultaat vormt een uitbreiding van de ‘common denominator hypothese', verslavende stoffen veroorzaken een verhoging van de dopamine afgifte in de nucleus accumbens. Hierdoor wordt compulsief, ongecontroleerd druggebruik veroorzaakt, wat op zijn beurt weer Cholinerge modulatie in de nucleus accumbens langdurige versterking van de cholinerge modulatie van GABAerge transmissie in de nucleus accumbens teweegbrengt, wat de onderliggende oorzaak van langdurig verhoogde
kans op terugval is.
Hiermee dragen de resultaten uit dit proefschrift bij aan de overtuiging dat het zelfdestructieve gedrag dat verslaafden vertonen het gevolg is van een chronische ziekte: het slecht functioneren van de hersenen, waardoor controle door wilskracht ondermijnd
wordt, in plaats van het gevolg van verkeerde keuzes die vrijwillig door verslaafden gemaakt worden. Deze overtuiging speelt een belangrijke rol zowel bij het voorkomen als bij het behandelen van verslaving. Bijvoorbeeld terugval van verslaafden zou niet moeten worden geïnterpreteerd als het falen van de behandeling, maar als een tijdelijke achteruitgang zoals bij chronische ziekten gebruikelijk is. Verder zou behandeling van verslaving met medicijnen gericht moeten zijn op het terugdraaien van de langdurige veranderingen in het functioneren van hersengebieden zoals de nucleus accumbens.